PROTACs & Other Degraders | 蛋白降解剂

蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 是异双功能分子,由一个与目标蛋白 (POI) 结合的配体和另一个可以招募 E3 泛素连接酶的配体组成。 POI 和 E3 连接酶之间化学诱导的接近导致 POI 泛素化,并随后被泛素蛋白酶体系统 (UPS) 降解。与传统的占据驱动小分子抑制剂相比,PROTAC 的事件驱动作用机制 (MOA) 具有多种优势,例如催化性质、减少给药和给药频率、更有效和更持久的作用、增加了一层降低潜在毒性的选择性、面对耐药机制的功效、针对非酶功能以及扩大的靶点空间。尽管本综述概述了 PROTAC 的许多优点,但并非所有靶标都适合 PROTAC 介导的降解。因此,验证和过滤程序可以实现高效的 PROTAC 候选药物优先级排序和排序。与其他基于接近度诱导降解的新方法(如 LYTAC、AUTAC、ATTEC 和 RIBOTAC)一起,目标降解社区将为药物发现开辟新的可能性,并提供切实的治疗益处。

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