| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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描述： 1G244 是一种新型高效的 DPP8/9 抑制剂（IC50 值分别为 12 nM 和 84 nM），具有抗癌活性。它不抑制 DPPIV 和 DPPII。
| 靶点 |
DPP8/9 (dipeptidyl peptidases 8 and 9) [1]
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| 体外研究 (In Vitro) |
在五种不同的多发性骨髓瘤细胞系中，1G244（0-100 μM；72 小时；Delta47、U266、KMS-5、RPMI8226 或 MM.1 S 细胞）制剂均能以理想的方式降低活细胞计数 [1]。50 μM；0-48 小时；MM.1 S 细胞）可刺激细胞，这是由于检测到 PARP 和 caspase-3 的内源性形式所致 [1]。在 0-100 μM 的浓度下，1G244 以剂量依赖的方式降低了五种多发性骨髓瘤细胞系（Delta47、U266、KMS-5、RPMI8226 和 MM.1S）的活细胞数量，作用时间为 72 小时。在 100 μM 浓度下，所有细胞系几乎完全死亡。然而，100 μM 的 1G244 会诱导非特异性细胞死亡，因此后续实验中使用的浓度低于 50 μM。在五种细胞系中，MM.1S 细胞系对 1G244 最为敏感。[1] 1G244 还会降低三种 T 细胞淋巴瘤细胞系（Karpas 299、H9 和 HUT102）的活细胞数量（补充图 1B）。[1] 从五名患者分离的 CD138 阳性骨髓瘤细胞中，用 50 μM 的 1G244 孵育 24 或 48 小时后，91-97% 的细胞被认为失去活性。这其中包括患者 2，其骨髓瘤细胞存在 17p 染色体缺失，并且对多种化疗药物和生物制剂（如硼替佐米、来那度胺、地塞米松、环磷酰胺和阿霉素）耐药。[1]
联合治疗：在 MM.1S 细胞中，单独使用 0.5 μM 的 1G244 未显示细胞毒性，但与 20 nM 硼替佐米联合使用时，与单独使用硼替佐米相比，活细胞数量显著减少。在 KMS-5 细胞中也观察到了类似的协同效应。[1] 机制：Western blot 分析显示，用 50 μM 的 1G244 处理 MM.1S 细胞 0-48 小时可诱导 caspase-3 和 PARP 的裂解（活化）形式，表明细胞凋亡。泛半胱天冬酶抑制剂 Z-VAD-FMK (100 μM) 可抑制 MM.1S 和 KMS-5 细胞中 1G244 诱导的细胞死亡。[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在小鼠异种移植瘤模型中，1G244（30 mg/kg；皮下注射；每周一次；持续3周；NOG雌性小鼠）有效抑制了MM.1S细胞的皮下生长[1]。
在小鼠异种移植瘤模型中，将5 × 10^6个MM.1S细胞皮下接种到NOG小鼠体内。接种三天后，每周一次皮下注射1G244，剂量为30 mg/kg。该治疗明显抑制了MM.1S细胞的皮下生长，且未观察到小鼠的其他明显临床症状。[1] |
| 细胞实验 |
细胞活力检测[1]
细胞类型： Delta47、U266、KMS-5、RPMI8226 或 MM.1 S 细胞 测试浓度： 0 μM、1 μM、5 μM、10 μM、50 μM 或 100 μM 孵育时间： 72 小时 实验结果： 五种多发性骨髓瘤细胞系中活细胞数量呈剂量依赖性下降。 蛋白质印迹分析[1] 细胞类型：MM.1 S 细胞 测试浓度：50 μM 孵育时间：0 小时、3 小时、6 小时、12 小时、24 小时、48 小时 实验结果：caspase-3 和 PARP 蛋白表达降低。 细胞活力检测中，将细胞接种于 96 孔培养板。使用 WST-1 试剂进行比色法定量活细胞数量。具体而言，每 100 μl 培养基中加入 10 μl WST-1 预混液，并在标准培养条件下孵育 1 小时。使用酶标仪在 450-650 nm 波长范围内测定 WST 还原率。[1] 对于非活性细胞的流式细胞术分析，将细胞与 7-氨基放线菌素 (7-AAD) 试剂在室温下避光孵育 15 分钟。然后用流式细胞仪分析细胞。[1] 对于 siRNA 转染，将 MM.1S 细胞以 1.0×10^5 个细胞/100 μL 孔的密度接种于 96 孔板中。然后用 2 pmol 的 stealth siRNA（靶向 DPP8 或 DPP9）和 Lipofectamine RNAiMAX 试剂（用 Opti-MEM 培养基稀释）进行转染，使 siRNA 的最终浓度为 20 nM。细胞培养 72 小时。 [1] 对于蛋白质印迹分析，细胞在含有1%十二烷基硫酸钠（SDS）、20 mM Tris-HCl（pH 7.4）和蛋白酶抑制剂的缓冲液中裂解。裂解液在还原性上样缓冲液中煮沸，进行SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳，然后转移至膜上。膜与抗PARP抗体、抗caspase-3抗体和抗肌动蛋白抗体杂交。蛋白质用辣根过氧化物酶标记的二抗显色，随后进行增强化学发光法检测。[1] |
| 动物实验 |
动物/疾病模型：将MM.1 S细胞注射到NOD/Shi-scid IL-2Rγnull (NOG)雌性小鼠（6-7周龄；19-21 g）中[1]。
剂量：30 mg/kg。 给药途径：皮下注射；每周一次；持续3周。 实验结果：在小鼠异种移植模型中，显著抑制了MM.1 S细胞的皮下生长。 体内疗效研究采用NOD/Shi-scid IL-2Rγnull (NOG)雌性小鼠（6-7周龄，体重19-21 g）。小鼠饲养于特定病原体清除（SPF）条件下，并保持12小时昼夜循环。将 MM.1S 细胞 (5 × 10^6) 皮下接种于 NOG 小鼠背部左侧。接种三天后，每周皮下注射一次 1G244 (30 mg/kg)。每隔三四天用游标卡尺测量肿瘤生长情况，并使用公式 MD × TL^2 × 1/2 计算肿瘤体积，其中 MD 为最大直径，TL 为横向长度。出于伦理原因，在肿瘤体积达到 3,500 mm^3 之前处死小鼠。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
该文件未描述 1G244 的任何 ADME 或药代动力学特性。[1]
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
每日静脉注射 30 mg/kg 的 1G244 会导致大鼠在第 4 或 5 天出现严重的紫绀（参考文献 36）。为了避免这种情况，作者每周一次皮下注射 30 mg/kg 的 1G244。在小鼠中，每周一次给药未观察到其他明显的临床症状。[1]
体外实验表明，浓度为 100 μM 的 1G244 可诱导非特异性细胞死亡。[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
1G244是一种特异性的DPP8/9抑制剂。研究表明，1G244对DPP8/9的抑制作用可诱导多发性骨髓瘤细胞发生凋亡，表现为caspase-3和PARP的裂解，而泛caspase抑制剂可抑制这种裂解。这与DPP8/9抑制剂在急性髓系白血病（AML）中的作用机制不同，在AML中，DPP8/9抑制剂诱导的是细胞焦亡。作者得出结论，DPP8是多发性骨髓瘤的一种新型治疗靶点。[1]
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| 分子式 |
C29H30F2N4O2
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|---|---|
| 分子量 |
504.570913791656
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| 精确质量 |
504.233
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| CAS号 |
847928-32-9
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| PubChem CID |
56658139
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| 外观&性状 |
Off-white to light yellow solid powder
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| LogP |
2.5
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| tPSA |
69.9
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
6
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| 可旋转键数目(RBC) |
6
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| 重原子数目 |
37
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| 分子复杂度/Complexity |
740
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
C(C1C=CC(F)=CC=1)(C1C=CC(F)=CC=1)N1CCN(C(=O)C[C@H](N)C(N2CC3C=CC=CC=3C2)=O)CC1
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| InChi Key |
ZKIQFLSGMMYCGS-SANMLTNESA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C29H30F2N4O2/c30-24-9-5-20(6-10-24)28(21-7-11-25(31)12-8-21)34-15-13-33(14-16-34)27(36)17-26(32)29(37)35-18-22-3-1-2-4-23(22)19-35/h1-12,26,28H,13-19,32H2/t26-/m0/s1
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| 化学名 |
(S)-2-Amino-4-{4-[bis-(4-fluorophenyl)-methyl]piperazin-1-yl}-1-(1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-butane-1,4-dione
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| 别名 |
1G-244 1G 2441G244
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮和光照。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~250 mg/mL (~495.47 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.12 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.12 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9819 mL | 9.9094 mL | 19.8189 mL | |
| 5 mM | 0.3964 mL | 1.9819 mL | 3.9638 mL | |
| 10 mM | 0.1982 mL | 0.9909 mL | 1.9819 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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