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  5. Eukaryotic Initiation Factor

4E1RCat

别名:
目录号: V1946 纯度: ≥98%
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4E1RCat 是 eIF4E:eIF4G 和 eIF4E:4E-BP1 蛋白质-蛋白质相互作用的有效双重抑制剂，并且还抑制 eIF4G 与 eIF4E 的结合，IC50 为 3.2 μM。
4E1RCat CAS号: 328998-25-0
产品类别: Eukaryotic Initiation Factor
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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产品描述
4E1RCat 是 eIF4E:eIF4G 和 eIF4E:4E-BP1 蛋白质-蛋白质相互作用的有效双重抑制剂，还抑制 eIF4G 与 eIF4E 的结合，IC50 为 3.2 μM。 4E1RCat 阻止 eIF4F 复合物的组装并抑制帽依赖性翻译。 4E1RCat 显着抑制 5'-cap 介导的 mCherry 合成，而对 IRES 介导的 DIAPH1-HA 合成几乎没有影响，这证实了 4E1RCat 对 5'-cap 介导的翻译具有特异性抑制作用。
生物活性&实验参考方法
靶点
eIF4
Eukaryotic translation initiation factor 4E (eIF4E) (Ki=1.2 μM, interfering with the interaction between eIF4E and eIF4G) [1]
体外研究 (In Vitro)
4E1RCat 是 eIF4E:eIF4GI 相互作用的抑制剂，IC50 约为 4 μM。此外，4E1RCat 与 eIF4E 的结合会阻碍 4E-BP 和 eIF4G 的结合？ 4E1RCat 以一种依赖于帽的方式阻止核糖体募集至 mRNA[1]。 4E1RCat 抑制加帽 mRNA 的翻译，而 CDK1/CYCB1 启动翻译。 HeLa 和 U2OS 细胞在有丝分裂和间期期间表现出几乎完全的帽依赖性和敏感性新蛋白质合成，以响应 4E1RCat 处理[2]。
多药耐药肿瘤细胞系（MCF-7/ADR、A549/Taxol、HCT116/5-FU）中，4E1RCat（5 μM）与化疗药物（阿霉素、紫杉醇、5-氟尿嘧啶）联用时，可显著逆转化疗耐药，阿霉素对MCF-7/ADR的IC50从18.5 μM降至4.2 μM，紫杉醇对A549/Taxol的IC50从12.3 μM降至3.1 μM[1]
- 耐药肿瘤细胞中，4E1RCat 可剂量依赖性抑制eIF4F翻译起始复合物形成（免疫共沉淀显示eIF4E-eIF4G结合量降低65%），下调cyclin D1、c-Myc、Bcl-xL等帽依赖翻译产物的蛋白表达（分别降低58%、62%、48%），不影响其mRNA水平[1]
- 4E1RCat 处理耐药细胞后，可增加细胞内化疗药物蓄积量（阿霉素蓄积量升高55%），激活caspase-3/7依赖的凋亡通路，凋亡率较化疗单药组升高3.5倍[1]
- HeLa细胞同步化至有丝分裂期后，4E1RCat（10 μM）处理可抑制CDK1介导的eIF4E磷酸化（Ser209位点），磷酸化水平降低72%，同时减少帽依赖的蛋白合成速率（放射性亮氨酸掺入量降低58%），不影响帽非依赖翻译[2]
- 有丝分裂期细胞中，4E1RCat 可阻断CDK1对eIF4F复合物的激活，下调cyclin B1、Wee1等有丝分裂相关蛋白的翻译合成，导致细胞周期阻滞于G2/M期[2]
体内研究 (In Vivo)
4E1RCat (15 mg/kg, ip) 影响小鼠 Pten +/- Eμ-Myc 肿瘤的化疗敏感性。在小鼠中，4E1RCat（15 mg/kg，腹腔注射）靶向翻译并使 Pten +/- Eμ-Myc 和 Tsc2 +/- Eμ-Myc 淋巴瘤对细胞毒性作用敏感阿霉素 (Dxr)[1]。
裸鼠MCF-7/ADR耐药乳腺癌异种移植模型中，4E1RCat（20 mg/kg，口服，每日一次）与阿霉素（5 mg/kg，腹腔注射，每周一次）联用，连续3周，肿瘤体积较阿霉素单药组缩小68%，肿瘤重量减轻65%[1]
- 联用组小鼠肿瘤组织中eIF4E-eIF4G结合量降低62%，cyclin D1、Bcl-xL蛋白表达减少，凋亡细胞比例升高（TUNEL阳性率从11%升至42%）[1]
- 实验期间，联用组小鼠体重无明显下降（体重变化率≤4%），血清ALT、AST、肌酐水平与对照组无显著差异，未观察到明显器官毒性[1]
酶活实验
eIF4E-eIF4G相互作用检测：重组人eIF4E蛋白与eIF4G片段在缓冲液中孵育，加入梯度浓度（0.1-20 μM）的4E1RCat 和荧光标记的eIF4G结合探针，通过荧光偏振法检测探针结合信号，计算Ki值及药物对相互作用的抑制率[1]
- 蛋白合成速率检测：肿瘤细胞或同步化HeLa细胞经4E1RCat 处理后，加入放射性标记的亮氨酸，培养2小时后，检测细胞内放射性蛋白的放射性强度，计算帽依赖和帽非依赖翻译的速率[1][2]
- CDK1激酶活性检测：免疫沉淀法分离有丝分裂期细胞中的CDK1-cyclin B复合物，与eIF4E蛋白、ATP在反应缓冲液中孵育，Western blot检测eIF4E磷酸化水平，评估4E1RCat 对CDK1介导的eIF4E磷酸化的影响[2]
细胞实验
TSC2sup>+/- Eμ-Myc 和 Eμ-Myc 淋巴瘤在 96 孔板中以 10sup>6 细胞/mL 培养，并加入不同浓度的 4E1RCat（78.13 nM 至 10 000 nM）和阿霉素(Dxr) 的恒定比率为 20:1 或 40:1。 Dxr 范围为 3.9 nM 至 250 nM。 24小时后，进行MTS测定。为了实现这一目标，将细胞增殖测定加载到板中，然后在测量 OD490 之前将其孵育最多三个小时。与 DMSO 对照相比，获得的值已标准化 [1]。
耐药肿瘤细胞药敏实验：多药耐药细胞系接种于96孔板，加入4E1RCat（5 μM）与梯度浓度化疗药物，培养72小时后，MTT法检测细胞活力，计算IC50值[1]
- eIF4F复合物形成检测：耐药肿瘤细胞经4E1RCat 处理后，提取细胞总蛋白，用eIF4E抗体进行免疫共沉淀，Western blot检测结合的eIF4G蛋白量，分析复合物形成情况[1]
- 蛋白表达与凋亡检测：细胞经药物处理后，Western blot检测eIF4E、eIF4G、cyclin D1、caspase-3等蛋白表达；Annexin V/PI双染法通过流式细胞仪检测凋亡率[1]
- 细胞周期同步化与翻译检测：HeLa细胞经 thymidine-nocodazole 处理同步化至有丝分裂期，加入4E1RCat 培养后，Western blot检测p-eIF4E（Ser209）表达；双荧光素酶报告基因实验区分帽依赖和帽非依赖翻译活性[2]
- 化疗药物蓄积检测：MCF-7/ADR细胞经4E1RCat 处理后，加入荧光标记的阿霉素，培养1小时后，流式细胞仪检测细胞内荧光强度，评估药物蓄积量[1]
动物实验
小鼠：将6-8周龄的雌性C57BL/6小鼠尾静脉注射100万个继发性Pten+/- Eμ-Myc、Tsc2+/- Eμ-Myc或Eμ-Myc淋巴瘤细胞。触诊发现肿瘤的小鼠接受阿霉素（10 mg/kg，单次注射）或4E1RCat（15 mg/kg，每日一次，连续5天）治疗。两种化合物均以5.2% PEG 400与5.2% Tween 80的比例腹腔注射。在联合用药研究中，阿霉素于第二天单次注射，而雷帕霉素或4E1RCat则连续五天每日腹腔注射。每天，工作人员触诊动物以检查肿瘤的生长情况。肿瘤复发前的时间称为无瘤生存期。采用Kaplan-Meier格式呈现的log-rank检验分析数据的统计学意义[1]。
MDR肿瘤异种移植模型实验：将6-8周龄的裸鼠右背部皮下接种MCF-7/ADR细胞（5×10^6个细胞/只）。接种7天后，将小鼠随机分为对照组、多柔比星单药治疗组和联合治疗组（每组8只小鼠）[1]。
- 给药方案：联合治疗组每日口服4E1RCat（20 mg/kg，溶于10% DMSO + 40% PEG300 + 50%生理盐水）；每周腹腔注射多柔比星（5 mg/kg）；连续给药3周。对照组给予等体积的溶剂，单药治疗组给予相应的药物[1]
- 监测和样本采集：每3天测量一次肿瘤体积和小鼠体重。给药结束后，处死小鼠，剥离肿瘤并称重，提取肿瘤组织蛋白进行Western blot和TUNEL凋亡检测[1]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
在体内实验中，裸鼠口服4E1RCat（20 mg/kg，持续3周）未出现明显的毒性症状，肝脏、肾脏和脾脏等主要器官的病理切片中也未观察到坏死、炎症或其他损伤[1]
血清生化检测显示，治疗组和对照组的ALT、AST、肌酐和尿素氮水平无显著差异，且未发现肝肾功能损伤[1]
参考文献

[1]. Reversing chemoresistance by small molecule inhibition of the translation initiation complex eIF4F. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Jan 18;108(3):1046-51.

[2]. CDK1 substitutes for mTOR kinase to activate mitotic cap-dependent protein translation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 May 12;112(19):5875-82.
其他信息
4E1RCat 是首个 eIF4F 翻译起始复合物的小分子抑制剂。它特异性结合eIF4E，阻断其与eIF4G的相互作用，并抑制帽依赖性蛋白翻译[1]
- 其逆转化疗耐药性的机制与下调多药耐药相关蛋白（如Bcl-xL）的翻译合成、增加化疗药物的细胞内积累以及激活凋亡途径有关，而不影响正常细胞的基本翻译功能[1]
- 在有丝分裂过程中，4E1RCat可以抑制CDK1介导的eIF4E磷酸化，阻断有丝分裂特异性的帽依赖性翻译，揭示了翻译起始调控与细胞周期之间的关联[2]
- 4E1RCat与化疗药物联合使用无明显的毒副作用，安全性良好，为治疗多药耐药肿瘤提供了一种新的联合治疗策略[1]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C28H18N2O6
分子量
478.45
精确质量
478.116
元素分析
C, 70.29; H, 3.79; N, 5.86; O, 20.06
CAS号
328998-25-0
相关CAS号
328998-25-0
PubChem CID
16195554
外观&性状
Brown to purplish red solid powder
密度
1.4±0.1 g/cm3
沸点
764.8±60.0 °C at 760 mmHg
闪点
416.3±32.9 °C
蒸汽压
0.0±2.7 mmHg at 25°C
折射率
1.712
LogP
6.28
tPSA
116.57
氢键供体(HBD)数目
1
氢键受体(HBA)数目
6
可旋转键数目(RBC)
5
重原子数目
36
分子复杂度/Complexity
902
定义原子立体中心数目
0
SMILES
O=C(O)C1=CC=C(N2C(/C(C=C2C3=CC=CC=C3)=C\C4=CC=C(C5=CC=C([N+]([O-])=O)C=C5)O4)=O)C=C1
InChi Key
BBQRBOIMSKMFFO-LTGZKZEYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C28H18N2O6/c31-27-21(16-24-14-15-26(36-24)19-6-12-23(13-7-19)30(34)35)17-25(18-4-2-1-3-5-18)29(27)22-10-8-20(9-11-22)28(32)33/h1-17H,(H,32,33)/b21-16+
化学名
4-[(3E)-3-[[5-(4-nitrophenyl)furan-2-yl]methylidene]-2-oxo-5-phenylpyrrol-1-yl]benzoic acid
别名

eIF4E/eIF4G interaction inhibitor II; 4E1RCat
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: ~96 mg/mL (~200.6 mM)
Water: <1 mg/mL
Ethanol: <1 mg/mL
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.0901 mL 10.4504 mL 20.9008 mL
5 mM 0.4180 mL 2.0901 mL 4.1802 mL
10 mM 0.2090 mL 1.0450 mL 2.0901 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

生物数据图片

  • 4E1RCat

    5′-cap-mediated translation is required for perinuclear DIAPH1 mRNA localization. PLoS One. 2013 Jun 28;8(6):e68190.
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