| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
GCN2
GCN2-IN-6 targets GCN2, a serine/threonine kinase that is activated in response to amino acid deprivation, UV irradiation, and other stress conditions. GCN2 phosphorylates eIF2α, leading to attenuation of global protein synthesis and activation of stress-responsive gene expression. GCN2-IN-6 inhibits GCN2 kinase activity with high potency (IC50 = 1.8 nM in enzymatic assays). The compound also inhibits PERK (IC50 = 0.26 nM), another eIF2α kinase that is activated by endoplasmic reticulum stress. By inhibiting these kinases, GCN2-IN-6 modulates the integrated stress response pathway, which is involved in cellular adaptation to various stressors. The compound's ability to modulate stress-related translational control makes it an essential research tool for exploring therapeutic strategies targeting nutrient sensing and stress response mechanisms. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
在急性淋巴细胞白血病 (ALL) CCRF-CEM 细胞中，使用 GCN2-IN-6（化合物 6d）和天冬酰胺酶（一种天冬酰胺耗竭剂）来研究 GCN2 抑制对癌细胞增殖的影响。GCN2-IN-6 处理显著增强了 CCRF-CEM 细胞对天冬酰胺酶的敏感性。GCN2 野生型 (WT) 小鼠胚胎成纤维细胞 (MEF) 在天冬酰胺酶和 GCN2-IN-6 联合处理下表现出轻微的抗增殖作用，而 GCN2 敲除 (KO) MEF 则未表现出这种作用。ATF4、p-eIF2α 和 GCN2-IN-6 均可被天冬酰胺酶抑制[1]。体外实验表明，GCN2-IN-6 是一种有效的 GCN2 和 PERK 激酶抑制剂。酶活性测定证实，该化合物对GCN2的IC50值为1.8 nM，对PERK的IC50值为0.26 nM。细胞活性测定显示，该化合物对GCN2的IC50值为9.3 nM，对PERK的IC50值为230 nM，表明该化合物具有细胞渗透性，并在细胞环境中保持其抑制活性。该化合物能够同时抑制GCN2和PERK，因此可用于研究整合应激反应通路及其在多种疾病中的作用。其高效的活性和良好的口服生物利用度支持其在体外和体内研究中的应用。
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| 体内研究 (In Vivo) |
GCN2-IN-6（化合物 6d；0.3-3 mg/kg；口服）在 3 mg/kg 剂量下，经天冬酰胺酶预处理后，可将 GCN2 及其下游效应分子 ATF4 的自磷酸化抑制至基础水平 [1]。
体内研究已在 ISR 信号通路失调的疾病动物模型中进行了 GCN2-IN-6 的研究。作为一种口服化合物，它可用于小鼠和其他动物，以评估其对应激反应通路的影响。该化合物对于研究癌症、神经退行性疾病和代谢紊乱具有重要价值。其调节应激相关翻译控制的能力使其可用于探索靶向营养感知和应激反应机制的治疗策略。详细的体内疗效研究已在相关文献中描述。该化合物的口服生物利用度和药代动力学特征支持其在动物模型中进行概念验证研究。 |
| 酶活实验 |
在体外酶活性测定中，GCN2-IN-6 用于评估其抑制 GCN2 和 PERK 激酶活性的能力。激酶活性测定采用重组 GCN2 或 PERK 蛋白以及相应的肽底物，并使用放射性标记的 ATP 或荧光检测方法测定磷酸化水平。IC50 值由剂量-反应曲线确定。通过对一系列激酶进行选择性分析来评估其特异性。酶动力学研究确定抑制模式（竞争性、非竞争性或反竞争性），并提供机制方面的见解。这些无细胞测定有助于表征该化合物作为激酶抑制剂的效力和选择性。
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| 细胞实验 |
使用表达 GCN2 和 PERK 的细胞系进行 GCN2-IN-6 的体外细胞实验。用不同浓度的化合物处理细胞，并使用磷酸化特异性抗体通过蛋白质印迹法检测 eIF2α 的磷酸化水平。根据剂量反应曲线确定细胞 IC50 值。通过蛋白质印迹法或 qPCR 检测化合物对下游靶点（如 ATF4 和 CHOP）表达的影响。进行细胞活力和增殖实验以评估 GCN2/PERK 抑制的功能后果。通过嘌呤霉素掺入或多聚核糖体谱分析评估翻译速率，证实化合物调节整合应激反应的能力。通过比较野生型细胞与 GCN2 或 PERK 敲除细胞中的作用，证实化合物的选择性。
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| 动物实验 |
动物/疾病模型： 携带 CCRF-CEM 细胞异种移植瘤的小鼠[1]
剂量： 0.3 mg/kg、1 mg/kg 和 3 mg/kg 给药途径： 口服；持续 8 小时 实验结果： 经天冬酰胺酶预处理后，GCN2 的自身磷酸化及其下游效应分子 ATF4 的磷酸化均被抑制至基础水平。 GCN2-IN-6 的体内动物实验是在 ISR 信号通路参与的疾病模型中进行的。癌症模型包括肿瘤异种移植瘤，其中 GCN2 抑制可能使肿瘤对营养剥夺或化疗更加敏感。神经退行性疾病模型包括内质网应激和 PERK 激活导致病理的疾病。代谢紊乱模型包括营养感知和应激反应失调的疾病。 GCN2-IN-6 的给药途径为口服，剂量根据药代动力学研究确定。疗效终点包括抑制肿瘤生长、改善神经功能或使代谢参数恢复正常。药效学标志物，例如 eIF2α 磷酸化和 ATF4 表达，在组织中进行检测。该化合物的口服生物利用度使其给药方案便捷。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
GCN2-IN-6 的药代动力学特性已得到表征，以支持其在体内研究中的应用。该化合物具有良好的口服生物利用度，表明口服给药后吸收良好。临床前研究已测定了其详细的药代动力学参数，例如半衰期、Cmax、Tmax、AUC、分布容积和清除率。该化合物良好的药代动力学特征支持其在动物模型中进行概念验证研究。此外，还对其蛋白结合和组织分布进行了表征。代谢稳定性已得到评估，以确定潜在的代谢途径和药物相互作用。制剂开发已针对口服给药进行了优化。该化合物的药代动力学特性已在主要文献中有所描述。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
GCN2-IN-6 的毒理学特征已在临床前研究中得到评估。作为一种调节整合应激反应的激酶抑制剂，其安全性对于其作为研究工具和潜在治疗药物的应用至关重要。使用多种细胞系进行的体外细胞毒性试验可提供初步的安全性信息。啮齿动物体内耐受性研究评估了最大耐受剂量并确定了潜在的毒性靶器官。评估的参数包括体重、临床症状、血液学、临床化学和组织病理学。该化合物仅供研究使用，未经相关监管机构批准，不得用于人体治疗。研究人员在处理 GCN2-IN-6 时应遵循标准的实验室安全操作规程。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
GCN2-IN-6 是一种用于研究整合应激反应 (ISR) 通路及其在多种疾病中作用的重要研究工具。该化合物可用于研究 GCN2 和 PERK 信号通路的机制及其对癌症进展、神经退行性疾病和代谢紊乱的影响。其调节应激相关翻译控制的能力使其可用于探索靶向营养感知和应激反应机制的治疗策略。GCN2-IN-6 可用于验证 GCN2 和 PERK 作为治疗靶点的有效性，并研究 ISR 调控在疾病模型中的功能性后果。该化合物的高效性和口服生物利用度使其可用于体外机制研究和体内疗效研究。
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| 分子式 |
C19H12CL2F2N4O3S
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|---|---|
| 分子量 |
485.291387557983
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| 精确质量 |
483.997
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| CAS号 |
2183470-09-7
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| PubChem CID |
137347437
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| LogP |
3
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| tPSA |
127
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
9
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| 可旋转键数目(RBC) |
6
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| 重原子数目 |
31
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| 分子复杂度/Complexity |
782
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
ClC1C(CO)=CC(=CC=1S(NC1C=CC(=C(C#CC2=CN=C(N)N=C2)C=1F)F)(=O)=O)Cl
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| InChi Key |
VJXAWOQPYMAEFQ-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C19H12Cl2F2N4O3S/c20-12-5-11(9-28)17(21)16(6-12)31(29,30)27-15-4-3-14(22)13(18(15)23)2-1-10-7-25-19(24)26-8-10/h3-8,27-28H,9H2,(H2,24,25,26)
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| 化学名 |
N-[3-[2-(2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl]-2,4-difluorophenyl]-2,5-dichloro-3-(hydroxymethyl)benzenesulfonamide
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : 250 mg/mL (515.16 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.29 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.29 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0606 mL | 10.3031 mL | 20.6062 mL | |
| 5 mM | 0.4121 mL | 2.0606 mL | 4.1212 mL | |
| 10 mM | 0.2061 mL | 1.0303 mL | 2.0606 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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