| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
AKR1C3 (aldo-keto reductase family 1 member C3), DNA.
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| 体外研究 (In Vitro) |
OBBI-3424 对 H460 肺癌细胞系表现出强效细胞毒性，IC50 值为 4.0 nM。OBI-3424 具有强效细胞毒性，IC50 值在低 nM 范围内，尤其对高表达 AKR1C3 的 T-ALL 细胞系效果显著 [1]。OBI-3424 对 ALL PDX 模型也具有很强的细胞杀伤作用；B-ALL、T-ALL 和 ETP-ALL 的 IC50 中位数分别为 60.3 nM、9.7 nM 和 31.5 nM [1]。
OBI-3424 是一种前药，可被 AKR1C3 选择性激活，转化为一种强效的 DNA 烷基化剂。AKR1C3 在多种癌症中过度表达，尤其是在肝癌、非小细胞肺癌、胃癌、肾癌和去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 中。其活性代谢物可导致 DNA 交联，进而诱导细胞死亡。该化合物已在 T 细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) 的临床前模型中显示出疗效。它是一种新型的双烷基化剂。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
用 OBI-3424（0.5-2.5 mg/kg；腹腔注射；每周一次；持续 3 周）治疗可使患有帕金森病的小鼠病情好转，并延长小鼠的无事件寿命[1]。
OBI-3424 已在 T 细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) 和其他 AKR1C3 阳性肿瘤的临床前模型中显示出疗效。在异种移植小鼠模型中，它能显著抑制肿瘤生长并诱导肿瘤消退。目前，该药物正在进行针对晚期实体瘤患者和复发/难治性 T 细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) 患者的临床试验。 |
| 酶活实验 |
检测方法：体外 AKR1C3 酶活性测定。实验方案：将重组 AKR1C3 与不同浓度的 OBI-3424 及其辅因子 NADPH 在测定缓冲液中孵育。通过监测 NADPH 荧光强度的降低（激发波长 340 nm，发射波长 460 nm）或通过液相色谱-质谱联用 (LC-MS) 定量分析代谢物，来测定 OBI-3424 向其中间代谢物的转化。计算反应速率，并确认该化合物作为底物。OBI-3424 对 AKR1C3 的 IC50 值不适用；它是 AKR1C3 的底物。
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| 细胞实验 |
细胞：AKR1C3高表达的癌细胞系（例如，部分肝细胞癌、去势抵抗性前列腺癌和T细胞急性淋巴细胞白血病细胞系）。实验方案：将细胞用OBI-3424（0.1-1000 nM）处理48-72小时。采用MTT或CellTiter-Glo法检测细胞活力。通过比较AKR1C3高表达细胞系和AKR1C3低表达细胞系的活力来确定选择性指数。采用彗星试验或链间交联定量法检测DNA交联。通过检测caspase-3/7激活和PARP裂解来评估细胞凋亡。
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| 动物实验 |
动物/疾病模型： 携带患者来源异种移植瘤 (PDX) 的雌性 NSG 小鼠 (20-25 g)[1]
剂量： 0.5 mg/kg、1 mg/kg、2.5 mg/kg 给药途径： 腹腔注射 (ip)；每周一次；持续 3 周 实验结果： 延长了小鼠的无事件生存期。 动物模型：AKR1C3阳性肿瘤（例如T细胞急性淋巴细胞白血病、肝细胞癌）的异种移植小鼠模型。实验方案：将荷瘤小鼠皮下注射OBI-3424，剂量为5-20 mg/kg，每周一次，持续2-4周。每周测量两次肿瘤体积。在研究终点，收集肿瘤进行药效学分析（DNA交联、细胞凋亡）。疗效通过肿瘤生长指数（TGI）和肿瘤消退情况来评估。监测小鼠体重以评估安全性。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
OBI-3424 是一种前药，可快速吸收和分布。它特异性地在表达 AKR1C3 的细胞中激活，从而在局部产生活性 DNA 烷基化剂。这种激活作用限制了活性化合物暴露于正常组织，可能提高治疗指数。母体药物在血浆中的半衰期为 1-2 小时，而活性代谢物的半衰期极短（数分钟），从而限制了全身毒性。在临床前模型中，该化合物通过静脉注射或腹腔注射给药。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在临床前模型中，OBI-3424 耐受性良好，每周静脉注射剂量高达 20 mg/kg，未见明显的体重减轻或器官毒性。由于其活性代谢物仅在表达 AKR1C3 的细胞中生成，因此预计其全身毒性低于传统烷化剂。然而，作为一种 DNA 烷化剂，高剂量仍可能导致骨髓抑制、胃肠道毒性和继发性恶性肿瘤。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
OBI-3424 正在临床试验 NCT04315324 中进行研究（该试验旨在评估 Akr1c3 激活的前药 OBI-3424 在复发/难治性 T 细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) 患者中的疗效）。AKR1C3 激活的前药 AST-3424 是一种小分子硝基苯酮还原酶 1C3 (AKR1C3) 激活的前药，它是 N,N'-双(乙烯磷酰胺)（一种 DNA 二烷基化剂）的前药，具有潜在的抗肿瘤活性。静脉注射后，AKR1C3 激活的前药 AST-3424 会被 AKR1C3 转化为其活性形式。AKR1C3 在某些肿瘤细胞类型中表达上调，但在正常健康细胞中则不会。活性代谢物能选择性地结合并烷基化AKR1C3过表达肿瘤细胞中的DNA，导致DNA碱基错配、链间交联，并抑制DNA修复和合成，最终导致细胞周期阻滞和凋亡。由于AKR1C3的表达仅限于肿瘤细胞，AST-3424仅在肿瘤细胞中选择性地转化为其活性代谢物，而在正常健康组织中则不会发生转化；这使得该烷基化剂在肿瘤细胞中具有更强的细胞毒性，同时降低了其总体毒性。
OBI-3424（也称为AST-3424或TH-3424）是一种首创的AKR1C3激活前药。它被设计为一种靶向化疗药物，能够选择性地杀死过度表达AKR1C3的癌细胞，同时不损伤正常细胞。该药物已进入I/II期临床试验（NCT03592264用于治疗晚期实体瘤；NCT04315324用于治疗T细胞急性淋巴细胞白血病）。该化合物由Threshold Pharmaceuticals授权给OBI Pharma。目前尚未获得FDA批准，但正在进行临床开发。 |
| 分子式 |
C21H25N4O6P
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|---|---|
| 分子量 |
460.420165777206
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| 精确质量 |
460.15
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| 元素分析 |
C, 54.78; H, 5.47; N, 12.17; O, 20.85; P, 6.73
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| CAS号 |
2097713-68-1
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| PubChem CID |
126961329
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| 外观&性状 |
Solid powder
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| LogP |
2.2
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| tPSA |
108
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| 氢键供体(HBD)数目 |
0
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
8
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| 可旋转键数目(RBC) |
8
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| 重原子数目 |
32
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| 分子复杂度/Complexity |
737
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
C[C@H](C1=CC(=C(C=C1)[N+](=O)[O-])OC2=CC=CC(=C2)C(=O)N(C)C)OP(=O)(N3CC3)N4CC4
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| InChi Key |
NWGZZGNICQFUHV-OAHLLOKOSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C21H25N4O6P/c1-15(31-32(29,23-9-10-23)24-11-12-24)16-7-8-19(25(27)28)20(14-16)30-18-6-4-5-17(13-18)21(26)22(2)3/h4-8,13-15H,9-12H2,1-3H3/t15-/m1/s1
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| 化学名 |
3-[5-[(1R)-1-[bis(aziridin-1-yl)phosphoryloxy]ethyl]-2-nitrophenoxy]-N,N-dimethylbenzamide
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| 别名 |
AST 3424; AST-3424; AST3424; OBI 3424; OBI3424; OBI-3424
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~50 mg/mL (~108.6 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 5 mg/mL (10.86 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 50.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.43 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.43 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1719 mL | 10.8596 mL | 21.7193 mL | |
| 5 mM | 0.4344 mL | 2.1719 mL | 4.3439 mL | |
| 10 mM | 0.2172 mL | 1.0860 mL | 2.1719 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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N-Acetoxy-IQ
Cystemustine
Nitro-Naphthalimide-C2-acylamide
PRKGGRRRRAWGRRRRRRRRRRRRRRAPRKRLTLA
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