| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 100mg |
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| 500mg |
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| 靶点 |
JAK/Janus kinase； JAK1 （IC50 = 6.6 nmol L–1); JAK2 (IC50 = 3.5 nmol L–1)
Pumecitinib targets Janus kinases (JAKs), particularly JAK1 and JAK2, which are members of the JAK family of non-receptor tyrosine kinases that are essential for cytokine receptor signaling. JAKs are activated by cytokine binding to their receptors, leading to phosphorylation and activation of STAT (signal transducer and activator of transcription) proteins, which translocate to the nucleus and regulate gene expression. JAK-STAT signaling plays a critical role in immune regulation and inflammation. Dysregulation of JAK signaling is associated with various inflammatory and autoimmune diseases, including atopic dermatitis, psoriasis, and rheumatoid arthritis. Pumecitinib is a potent JAK1/JAK2 inhibitor that reduces STAT phosphorylation and downstream inflammatory gene expression. The compound's topical formulation allows for local delivery to the skin, minimizing systemic exposure and reducing the risk of systemic side effects associated with oral JAK inhibitors. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
普美替尼是一种新开发的JAK1/2抑制剂。其对JAK1和JAK2的IC50值分别为6.6 nmol L⁻¹和3.5 nmol L⁻¹。体外实验表明，普美替尼能有效抑制JAK1和JAK2激酶活性及其下游信号通路。该化合物在低纳摩尔浓度下即可抑制细胞因子刺激细胞中JAK介导的STAT磷酸化。普美替尼能够抑制JAK依赖性细胞系的增殖，并调节细胞因子诱导的基因表达。在基于细胞的实验中，通过检测细胞因子生成和免疫细胞活化，证实了该化合物的抗炎活性。普美替尼对JAK1和JAK2的高效抑制作用，以及其良好的理化性质使其具有良好的局部给药性能，使其成为治疗炎症性皮肤病的潜在候选药物。该化合物相对于其他 JAK 家族成员（JAK3、TYK2）的选择性特征尚未完全确定，但它主要用作 JAK1/JAK2 抑制剂用于研究和临床应用。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在第 8 周，普美替尼 3% 凝胶每日两次组、普美替尼 3% 凝胶每日一次组和安慰剂组的 EASI 评分较基线分别下降了 83.6%、44.0% 和 22.0%。两种普美替尼治疗方案均显示出显著优于安慰剂的疗效（P < 0.006），其中普美替尼 3% 凝胶每日两次组的疗效优于每日一次组（P < 0.001）。接受普美替尼治疗的受试者在其他疗效终点方面也观察到优于安慰剂组，且普美替尼 3% 凝胶每日两次组的疗效始终优于每日一次组。在安全性方面，普美替尼组和安慰剂组的不良事件发生率均为 48%。普美替尼组和安慰剂组的安全性总体相当，且治疗耐受性良好。在为期 8 周的治疗期间，平均血浆药物浓度始终保持在较低水平（范围 38-104 pg mL⁻¹）。结论：3% 普美替尼凝胶在治疗轻度至中度特应性皮炎 (AD) 成人患者中显示出良好的疗效和安全性。值得注意的是，每日两次使用 3% 普美替尼凝胶的方案比每日一次使用方案更能有效治疗轻度至中度 AD。该凝胶耐受性良好，局部应用时全身药物暴露量低。这些发现表明，3% 普美替尼凝胶可能是一种治疗轻度至中度 AD 的新型局部 JAK 抑制剂选择。
在体内，普美替尼在临床前和临床研究中均显示出治疗特应性皮炎的良好疗效。在皮肤炎症的临床前模型中，局部应用普美替尼可显著降低炎症标志物和疾病严重程度。该化合物可抑制皮肤组织中的STAT磷酸化，证实了其靶点结合和通路抑制作用。在一项针对轻度至中度特应性皮炎的IIb期临床试验中，局部应用普美替尼展现出良好的疗效和安全性，且全身吸收率低。该化合物的临床开发凸显了局部JAK抑制剂在治疗炎症性皮肤病方面的潜力，局部给药可最大限度地减少全身暴露，并降低全身副作用的风险。未来需要开展更多临床研究，以在大样本患者群体中全面评估普美替尼的疗效和安全性。 |
| 酶活实验 |
采用生化和细胞实验评估普美替尼对JAK1和JAK2的抑制活性。在生化实验中，将重组JAK1和JAK2激酶与不同浓度的普美替尼（0.001-1000 nM）和肽底物在ATP存在下孵育。激酶反应在30°C下进行30-60分钟，并使用放射性（³³P-ATP）或荧光检测方法定量磷酸基团向底物的转移。IC50值由剂量-反应曲线计算得出。通过筛选化合物对JAK3、TYK2和一系列相关激酶的抑制活性来评估其选择性。在细胞实验中，用普美替尼处理后，通过Western blot或AlphaLISA检测STAT磷酸化水平。STAT磷酸化抑制的IC50值由剂量-反应曲线计算得出。
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| 细胞实验 |
在JAK依赖性细胞系和原代细胞中评估普美替尼的细胞活性。将细胞接种于96孔板中，并用浓度范围为0.01至10,000 nM的普美替尼处理1至24小时。细胞因子刺激后，通过Western blot或AlphaLISA检测STAT磷酸化水平。采用MTT或CellTiter-Glo法评估细胞活力，并计算IC50值。采用ELISA法检测细胞因子生成。通过检测受刺激免疫细胞中促炎细胞因子的生成来评估该化合物的抗炎活性。采用流式细胞术进行细胞周期分析。
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| 动物实验 |
这项 II 期研究纳入了 139 名患有轻度至中度特应性皮炎 (AD) 的成年患者。受试者按 1:1:1 的比例随机分组，分别接受每日两次 3% 普美替尼凝胶 (n=47)、每日一次 3% 普美替尼凝胶 (n=46) 或安慰剂凝胶 (n=46) 治疗，疗程为 8 周。主要疗效终点为第 8 周时湿疹面积和严重程度指数 (EASI) 评分较基线的百分比变化。次要终点包括达到研究者总体评估 (IGA) 评分 0 或 1 分（较基线改善 ≥2 分）的受试者比例，以及第 8 周时达到 EASI-50、EASI-75 和 EASI-90 应答的受试者比例。此外，还评估了生活质量的变化。在整个研究过程中，对安全性、局部耐受性和药代动力学参数进行了监测。在动物研究中，将普美替尼局部应用于啮齿动物皮肤炎症模型（例如，咪喹莫特诱导的银屑病样模型、恶唑酮诱导的特应性皮炎样模型）。通过皮肤评分、组织病理学和炎症标志物评估疾病严重程度。采用蛋白质印迹法或免疫组化法检测皮肤组织中的STAT磷酸化水平，以确认靶点结合情况。采集血液和血浆进行药代动力学分析，以评估全身吸收情况。检测皮肤组织中的药效学生物标志物，以确认通路调控情况。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
在 87 名接受药代动力学测量的参与者中，在 3% 普美替尼每日一次组的 41 人中有 32 人（78%）检测到了血浆普美替尼，在 3% 普美替尼每日两次组的 46 人中有 38 人（83%）检测到了血浆普美替尼（定义为在参与者的至少一个血浆样本中检测到了普美替尼）。在普美替尼3%每日一次组中，第1、2、4和8周的平均（SD）药物浓度分别为42.98（94.62）pg mL–1、72.84（247.09）pg mL–1、38.30（66.55）pg mL–1和53.27（95.55）pg mL–1；在普美替尼3%每日两次组中，第1、2、4和8周的平均（SD）药物浓度分别为103.58（243.78）pg mL–1、89.75（135.90）pg mL–1、75.53（110.18）pg mL–1和97.87（156.99）pg mL–1。每日两次使用3%普美替尼组受试者的平均普美替尼浓度约为每日一次使用3%普美替尼组的两倍。未观察到药物在体内蓄积的趋势。[1]
普美替尼在临床前动物和人体中的药代动力学研究表明，该化合物局部应用后全身吸收率低，这是治疗皮肤疾病的关键特性。局部给药后，该化合物在皮肤中达到高浓度，全身暴露量极低，从而降低了全身副作用的风险。该化合物的药代动力学特征支持在临床研究中采用每日一次或两次给药方案。普美替尼的低全身吸收率使其区别于口服JAK抑制剂，并使其成为治疗炎症性皮肤疾病的局部用药的理想候选药物。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在普美替尼联合治疗组中，48% (n = 45/93) 的受试者出现了不良事件[普美替尼3%每日一次组 n = 26/46 (57%)；普美替尼3%每日两次组 n = 19/47 (40%)]；89% 的不良事件为轻度，11% 为中度（表3）。安慰剂组中，48% (n = 22/46) 的受试者出现了不良事件，其中 1 例 (2%) 为重度（特应性皮炎加重）；其余均为轻度至中度。普美替尼联合治疗组中最常见的不良事件是高尿酸血症（普美替尼组 4% vs. 安慰剂组 0%）和高胆红素血症（普美替尼组 4% vs. 安慰剂组 0%）。安慰剂组有1名受试者（2%）因特应性皮炎（AD）病情加重而停止治疗。普美替尼联合治疗组报告了毛囊炎（n = 1/93；1%）和皮肤感染（n = 1/93；1%），而安慰剂组报告了毛囊炎（n = 1，2%）、用药部位疼痛（n = 1，2%）和AD病情加重（n = 1，2%）。研究期间，安慰剂组报告了3例严重不良事件（SAE）；主要研究者和申办方认为这些事件与普美替尼治疗无关（2型糖尿病，n = 1；阑尾炎，n = 1；纤维腺瘤和乳腺增生，n = 1）。研究中未发生严重感染或死亡。[1]
普美替尼的毒理学研究已在临床前动物模型和临床试验中开展。在临床前毒理学研究中，该化合物耐受性良好，在治疗剂量下未观察到显著不良反应。在特应性皮炎的IIb期临床试验中，局部应用普美替尼显示出良好的安全性，全身吸收率低，且未出现显著的治疗相关不良事件。该化合物的安全性支持其继续开发用于局部治疗炎症性皮肤病。需要开展进一步的临床研究，以全面评估普美替尼在大样本患者群体中的长期安全性。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
背景：我们开展了一项IIb期临床试验，评估普美替尼3%凝胶（PG-011）——一种新型选择性Janus激酶（JAK）1/2抑制剂——局部应用于治疗轻度至中度特应性皮炎（AD）的疗效。目的：评估普美替尼3%凝胶治疗成人轻度至中度AD患者的疗效和安全性，并确定最佳治疗方案。[1] 在本研究中，普美替尼的血浆浓度在整个治疗期间均保持在较低水平（<1 ng mL⁻¹）。正如预期，每日两次给药组的平均浓度约为每日一次给药组的两倍。重要的是，这种浓度升高并未导致额外的安全性问题。治疗期间出现的不良事件（TEAE）大多为轻度，所有患者在研究期间均康复。给药部位未报告任何显著不良事件，表明该凝胶制剂耐受性良好。普美替尼3%凝胶在治疗特应性皮炎（AD）方面显示出临床疗效，最早可于治疗1周起效。每日两次给药方案比每日一次给药方案更有效。然而，该研究发现，治疗8周后，普美替尼3%凝胶与安慰剂在缓解瘙痒或改善POEM和DLQI评分方面并无显著差异。这是一项为期8周的研究，受试者均为中国汉族成年人，且研究地点单一。为了进一步验证这些发现，需要开展更大样本量、更广泛种族人群的长期研究。此类研究将有助于确认普美替尼3%凝胶的疗效、长期安全性和对生活质量的影响。总之，3%普美替尼凝胶似乎是一种很有前景的特应性皮炎（AD）局部治疗新选择，具有良好的疗效、安全性和较低的全身暴露量。[1]
普美替尼是一种JAK1/JAK2抑制剂，目前正在开发用于治疗轻度至中度特应性皮炎。该化合物的作用机制——抑制JAK1和JAK2以减少STAT磷酸化和炎症基因表达——与其他已获批准用于治疗炎症性皮肤病的JAK抑制剂的作用机制相同。普美替尼的局部制剂可实现药物局部递送至皮肤，最大限度地减少全身暴露，并降低全身副作用的风险。该化合物在特应性皮炎的IIb期临床试验中显示出良好的疗效和安全性，其研发凸显了局部JAK抑制剂在治疗炎症性皮肤病方面的潜力。 Pumecitinib 目前也在研究用于治疗其他炎症性皮肤病，并且正在进行进一步的临床研究，以评估其在更大规模患者群体中的疗效和安全性。 |
| 分子式 |
C17H20N8O2S
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|---|---|
| 分子量 |
400.458100318909
|
| 精确质量 |
400.142
|
| 元素分析 |
C, 50.99; H, 5.03; N, 27.98; O, 7.99; S, 8.01
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| CAS号 |
2401057-12-1
|
| PubChem CID |
141761076
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| LogP |
-0.4
|
| tPSA |
155
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
8
|
| 可旋转键数目(RBC) |
5
|
| 重原子数目 |
28
|
| 分子复杂度/Complexity |
738
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
N1(S(C(C)C)(=O)=O)CC(N2C=C(C3N=CN=C4NC=CC4=3)C(N)=N2)(CC#N)C1
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| InChi Key |
OUXYFMCMGWQWQF-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C17H20N8O2S/c1-11(2)28(26,27)24-8-17(9-24,4-5-18)25-7-13(15(19)23-25)14-12-3-6-20-16(12)22-10-21-14/h3,6-7,10-11H,4,8-9H2,1-2H3,(H2,19,23)(H,20,21,22)
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| 化学名 |
2-[3-[3-amino-4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]-1-propan-2-ylsulfonylazetidin-3-yl]acetonitrile
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| 别名 |
Pumecitinib; 2401057-12-1; 5C5U3Z8XBY; 2-[3-[3-amino-4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]-1-propan-2-ylsulfonylazetidin-3-yl]acetonitrile; 2-(3-(3-amino-4-(7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl)-1-propan-2-ylsulfonylazetidin-3-yl)acetonitrile;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~125 mg/mL (~312.1 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.19 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.4971 mL | 12.4856 mL | 24.9713 mL | |
| 5 mM | 0.4994 mL | 2.4971 mL | 4.9943 mL | |
| 10 mM | 0.2497 mL | 1.2486 mL | 2.4971 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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