T-91825 (PPI-0903M)

β-lactam; bacterial cell wall synthesis

PPI-0903M 可以很好地对抗 S.MRSA (MIC50=1 μg/mL) 和其他金黄色葡萄球菌感染 (MIC50=0.25 μg/mL) [1]。对于异霉素中间体S，PPI-0903M效果很好。金黄色葡萄球菌的 MIC50 为 0.25–4 μg/mL[1]。

在 MRSA 引起的肺炎大鼠模型中，AK-599（20 mg/kg；皮下注射，每日 3 次，持续两天）可使肺部细菌细胞计数减少 99.9% 以上 [2]。

T-91825对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有活性，而万古霉素和利奈唑胺对革兰氏阴性菌无活性。T-91825对临床分离株耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA） 90%的最低抑菌浓度为2微g/ml。该活性与万古霉素、利奈唑胺、替柯普兰和阿贝卡星相当。T-91825对万古霉素中间体金黄色葡萄球菌具有相似的活性。在一项时间杀伤研究中，T-91825在体外比万古霉素和利奈唑胺对两种MRSA菌株的活细胞下降更快、更明显。［2］

表1总结了PPI-0903M与选定抗菌药物对革兰氏阳性病原体的体外活性。在所有测试的头孢菌素中，PPI-0903M对革兰氏阳性菌（包括耐药菌株）显示出最大的活性。PPI-0903M对金黄色葡萄球菌（包括耐甲氧西林（MRSA））具有很强的活性。PPI-0903M抗MRSA的效力是头孢吡肟的8 ~ 16倍，是头孢曲松的16 ~ 32倍。PPI-0903M对异万古霉素中间体金黄色葡萄球菌（100株）也有抑制作用，MIC值为0.25 ~ 4 μg/ml(其中50%的菌株被抑制的MIC值[MIC50]， 1 μg/ml；其中90%的菌株被抑制[MIC90]， 2 μg/ml)。对头孢吡肟和头孢曲松的耐药率分别为91%和93%。PPI-0903M对11株奎努普司汀-达富普司汀不敏感菌株的MIC检测结果与对MRSA的MIC检测结果相似（MIC50和MIC90, 1 μg/ml）。 [1]

PPI-0903M对凝固酶阴性葡萄球菌（con）的抑制作用略强于对金黄色葡萄球菌的抑制作用。对80株耐甲氧西林菌，PPI-0903M的MIC50和MIC90分别为0.25和0.5 μg/ml。PPI-0903M （mic≤0.016 ~ 2 μg/ml）对con（51株）也有抑制作用，对万古霉素（hVIS）的敏感性降低；MIC, 4 μg/ml)。这些hVIS菌株对其他β-内酰胺类抗生素耐药，包括亚胺培南。PPI-0903M对15株奎奴普司汀-达福普司汀不敏感菌株（MIC90, 1 μg/ml）也有抑制作用。尽管根据CLSI/NCCLS的解释标准，所有耐甲氧西林葡萄球菌都应被认为对所有β-内酰胺具有耐药性（3,12），但PPI-0903M对这些葡萄球菌的活性可能意味着根据分子的剂量和药代动力学，对MRSA具有潜在的临床应用价值。这些分离株对PPI-0903M的敏感性有待监管机构和共识组织确定断点。 [1]

与其他β-内酰胺类药物一样，PPI-0903M对肺炎链球菌(178株；表1)因青霉素敏感性不同而不同。耐青霉素菌株(50株；在MIC90 （0.25 μg/ml）中，PPI-0903M的效价最高（0.06 ~ 0.5 μg/ml），但仍处于较低水平，PPI-0903M的效价一般是头孢曲松或头孢吡肟的8倍。对左氧氟沙星耐药不影响PPI-0903M体外活性，多药耐药菌株(耐6种药物；（见表1）均被PPI-0903M抑制，浓度≤0.5 μg/ml。 [1]

PPI-0903M对β-溶血性链球菌也有很强的抑制作用，绝大多数菌株的抑制浓度≤0.016 μg/ml。β-溶血性链球菌中PPI-0903M的MIC最高，仅为0.03 μg/ml（两株F组）。左氧氟沙星耐药β溶血性链球菌对PPI-0903M也非常敏感（MIC90≤0.016 μg/ml）。绿菌群链球菌对PPI-0903M的敏感性随青霉素敏感性的变化而波动，对左氧氟沙星的耐药并未对PPI-0903M体外抗该病原菌活性产生不利影响。在对奎奴普司汀-达富普司汀不敏感链球菌进行检测时，PPI-0903M的MIC值从≤0.016 μg/ml（2株牛链球菌和1株米蒂斯链球菌）到8 μg/ml（2株米蒂斯链球菌）变化很大。 [1]

PPI-0903M对万古霉素敏感和耐药的屎肠球菌均表现出有限的活性。此外，万古霉素耐药粪肠球菌（MIC50, 4 μg/ml）的PPI-0903M mic值略高于万古霉素敏感粪肠球菌（MIC50, 2 μg/ml）。 [1]

PPI-0903M对耐利奈唑胺葡萄球菌和链球菌的活性也进行了评估，其中包括7株金黄色葡萄球菌（PPI-0903M MIC, 1 ~ 4 μg/ml）、2株CoNS （PPI-0903M MIC, 0.5 μg/ml）和1株口腔链球菌（PPI-0903M MIC,≤0.016 μg/ml）。这些PPI-0903M的MIC范围与利奈唑胺敏感葡萄球菌的MIC范围一致（数据未显示）。尽管测试的分离株数量很少，但结论是PPI-0903M对耐利奈唑胺的革兰氏阳性生物（不包括肠球菌）保持活性。 [1]

PPI-0903M是抗芽孢杆菌活性最高的头孢菌素（表1），MIC值为0.06 ~ 32 μg/ml （MIC50为4 μg/ml， MIC90为8 μg/ml）。亚胺培南（MIC90, 4 μg/ml）、左氧氟沙星（MIC90, 0.25 μg/ml）和万古霉素（MIC90, 1 μg/ml）对该病原菌也有一定的抑制作用。 [1]

PPI-0903M对革兰氏阴性菌的活性谱与扩展谱头孢菌素相似。在肠杆菌科221株（表2）中，绝大多数弗氏柠檬酸杆菌（MIC90, 2 μg/ml）、产生非广谱β-内酰胺酶（ESBL）的大肠杆菌（MIC90, 0.12 μg/ml）或肺炎克雷伯菌（MIC90, 0.5 μg/ml）、摩根氏摩根菌（MIC90, 0.12 μg/ml）、神奇变形杆菌（MIC90, 0.12 μg/ml）和粘质沙雷菌（MIC90, 2 μg/ml）在PPI-0903M≤2 μg/ml时均被抑制。然而，与其他广谱头孢菌素一样，PPI-0903M对某些阴沟肠杆菌（MIC90, 32 μg/ml）、普罗Proteus vulgaris/Providencia spp. （MIC90, bbb32 μg/ml）和产esbl菌株的MIC结果均升高，与菌种无关。 [1]

PPI-0903M对H.流感具有高活性，其体外活性不受β-内酰胺酶产生的影响（MIC90≤0.016 μg/ml）（表2）。与β-内酰胺酶耐药菌株相比，PPI-0903M的MIC结果仅略有升高（MIC90, 0.03 μg/ml）。卡他莫拉菌和脑膜炎奈瑟菌对PPI-0903M及大部分对照抗菌药物的mic均较低（分别为0.12 μg/ml和≤0.016 μg/ml）。 [1]

总体而言，PPI-0903M对多种非发酵革兰氏阴性杆菌的体外活性与头孢曲松最为相似，低于头孢吡肟或头孢他啶(60株；表2).对厌氧菌，PPI-0903M对一些革兰氏阳性菌具有良好的活性，对艰难梭菌（MIC50, 2 μg/ml, MIC90, 4 μg/ml）具有边缘性活性。脆弱拟杆菌和普雷沃氏菌的PPI-0903M MIC结果较高（MIC90, bbb32 μg/ml）（表3）。

TAK-599 对小鼠由临床分离的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA) 引起的全身感染的疗效与万古霉素、利奈唑胺、替考拉宁和阿贝卡星相当或更优。此外，在 MRSA 引起的小鼠实验性肺炎模型中，20 mg/kg 剂量的 TAK-599 可显著降低小鼠肺部细菌数量，而相同剂量的万古霉素和利奈唑胺则完全无效。这些结果表明 TAK-599 可用于治疗人类 MRSA 感染。[2]

妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
虽然目前尚无关于头孢洛林在哺乳期使用的信息，但通常认为头孢菌素类药物不会对母乳喂养的婴儿造成不良影响。有报道称，头孢菌素类药物偶尔会扰乱婴儿的胃肠道菌群，导致腹泻或鹅口疮，但这些影响尚未得到充分评估。哺乳期妇女可以安全使用头孢洛林。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

[1]. Sader HS, et, al. Antimicrobial activity and spectrum of PPI-0903M (T-91825), a novel cephalosporin, tested against a worldwide collection of clinical strains. Antimicrob Agents Chemother. 2005 Aug;49(8):3501-12.
[2]. Iizawa Y, et, al. In vitro antimicrobial activity of T-91825, a novel anti-MRSA cephalosporin, and in vivo anti-MRSA activity of its prodrug, TAK-599. J Infect Chemother. 2004 Jun;10(3):146-56.

头孢洛林是一种头孢菌素，是前药头孢洛林磷酸酯的活性代谢产物。用于治疗成人急性细菌性皮肤及皮肤软组织感染。它具有抗菌、抗微生物和药物代谢等多重作用。头孢洛林属于1,3-噻唑类、头孢菌素类、亚胺甜菜碱类、肟醚类和噻二唑类化合物。
头孢洛林是一种头孢菌素类抗菌药。
它是一种第五代头孢菌素类抗菌药，用于治疗成人和新生儿的细菌性皮肤感染。头孢洛林在其头孢菌素核心的C-7位连接一个1,3-噻唑烷环。
另见：头孢洛林磷酸酯（活性部分）。

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PPI-0903M是一种新型N-膦酸型头孢菌素，对耐苯唑西林葡萄球菌和许多其他革兰氏阳性菌有效。本研究评估了PPI-0903M对来自80家医疗中心（22个国家）收集的1478株近期临床分离株的体外活性和抗菌谱。 PPI-0903M 在体外对革兰氏阳性菌，特别是对目前临床关注的多重耐药葡萄球菌和链球菌，展现出比现有广谱头孢菌素更广泛的活性，同时对革兰氏阴性病原体保持相似的活性。[1]我们的研究表明，PPI-0903M 对许多临床上重要的致病菌具有很强的活性，尤其是链球菌（β溶血性链球菌、草绿色链球菌和肺炎链球菌）、葡萄球菌（金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌）、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌。PPI-0903M 对这些病原体的体外活性与其他已报道的抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）头孢菌素相似或更强。此外，PPI-0903M 对多种可引起社区获得性感染和医院感染的多重耐药革兰氏阳性病原体均表现出活性，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA) 和耐青霉素肺炎链球菌。PPI-0903M 在增强对耐药革兰氏阳性球菌的活性的同时，仍保留了对常见革兰氏阴性病原体的体外活性。这种广谱活性使其区别于目前可用的β-内酰胺类抗生素，并表明 PPI-0903 具有用于治疗医院环境中细菌感染的潜力。前药 PPI-0903 目前正处于 I 期临床试验阶段，有望成为成熟、安全的头孢菌素类药物的独特补充。[1]

C22H20N8O5S4

604.70

604.044

189345-04-8

9938701

White to yellow solid powder

0.67

291

2

14

8

39

1040

2

CCO/N=C(/C1=NSC(=N1)N)\C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)SC4=NC(=CS4)C5=CC=[N+](C=C5)C)C(=O)[O-]

RGFBRLNVZCCMSV-BIRGHMBHSA-N

InChI=1S/C22H20N8O5S4/c1-3-35-27-13(16-26-21(23)39-28-16)17(31)25-14-18(32)30-15(20(33)34)12(9-36-19(14)30)38-22-24-11(8-37-22)10-4-6-29(2)7-5-10/h4-8,14,19H,3,9H2,1-2H3,(H3-,23,25,26,28,31,33,34)/b27-13-/t14-,19-/m1/s1

(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetyl]amino]-3-[[4-(1-methylpyridin-1-ium-4-yl)-1,3-thiazol-2-yl]sulfanyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate

T-91825; PPI-0903M; T91825; PPI0903M;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮和光照。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : 100 mg/mL (165.37 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.13 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.13 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。