| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
SOD1/Superoxide dismutase 1 mRNA
SOD1 (superoxide dismutase 1) mRNA. Tofersen is an antisense oligonucleotide that binds to SOD1 mRNA and recruits RNase H, leading to mRNA degradation and reduced SOD1 protein synthesis. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
Tofersen通过与反义寡核苷酸（ASO）进行Watson-Crick碱基配对，靶向SOD1 mRNA。为了降解靶向RNA，Tofersen激活RNase H1[2]。
Tofersen 在体外介导 RNase H 依赖性的 SOD1 mRNA 降解，从而降低细胞实验中 SOD1 蛋白的水平。敲低程度呈剂量依赖性。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
共有 50 名受试者接受了随机分组并纳入分析；其中 48 名受试者完成了全部五剂计划剂量。大多数受试者观察到与腰椎穿刺相关的不良事件。接受托福生治疗的受试者中，分别有 4 名和 5 名报告脑脊液白细胞计数和蛋白升高为不良事件。在接受托福生治疗的受试者中，1 名受试者于第 137 天死于肺栓塞，1 名受试者于第 152 天死于呼吸衰竭。安慰剂组一名受试者于第 52 天死于呼吸衰竭。第 85 天，托福生组与安慰剂组脑脊液 SOD1 浓度较基线的变化差异分别为：20 mg 剂量组 2 个百分点（95% 置信区间 [CI]，-18 至 27），40 mg 剂量组 -25 个百分点（95% CI，-40 至 -5），60 mg 剂量组 -19 个百分点（95% CI，-35 至 2），100 mg 剂量组 -33 个百分点（95% CI，-47 至 -16）。
结论：在由 SOD1 基因突变引起的 ALS 成人患者中，鞘内注射最高浓度托福生 12 周后，脑脊液 SOD1 浓度有所下降。部分接受托福生治疗的受试者出现脑脊液细胞增多。大多数受试者观察到与腰椎穿刺相关的不良事件。 （由 Biogen 资助；ClinicalTrials.gov 编号：NCT02623699；EudraCT 编号：2015-004098-33。）[1] Tofersen 已在 SOD1 相关性肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 的临床试验中进行评估。它能降低脑脊液 (CSF) 中的 SOD1 蛋白水平，并在部分患者中显示出延缓疾病进展的效果。该药已获得 FDA 批准用于治疗 SOD1 相关性肌萎缩侧索硬化症。 |
| 酶活实验 |
反义寡核苷酸结合实验：采用电泳迁移率变动分析（EMSA）或表面等离子共振（SPR）评估Tofersen与SOD1 mRNA的结合。RNase H介导的切割通过体外切割实验测定，该实验使用纯化的RNase H和SOD1 mRNA。
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| 细胞实验 |
表达SOD1的细胞（例如，来自ALS患者的成纤维细胞）用托福生处理。采用qPCR检测SOD1 mRNA水平。采用Western blot或ELISA检测SOD1蛋白水平。使用标准方法评估细胞活力。
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| 动物实验 |
背景：托弗森是一种反义寡核苷酸，它通过介导超氧化物歧化酶1 (SOD1) 信使RNA的降解来减少SOD1蛋白的合成。目前正在研究鞘内注射托弗森治疗由SOD1基因突变引起的肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 的疗效。方法：我们开展了一项I/II期递增剂量试验，评估托弗森在由SOD1基因突变引起的ALS成人患者中的疗效。在每个剂量组（20、40、60或100 mg）中，受试者按3:1的比例随机分配接受5剂托弗森或安慰剂，鞘内注射，疗程12周。主要终点是安全性和药代动力学。次要终点是第85天脑脊液 (CSF) SOD1浓度较基线的变化。同时测量了临床功能和肺活量。[1]
将SOD1-ALS转基因小鼠模型进行鞘内注射托福生。检测脊髓和脑脊液中的SOD1蛋白水平。采用转棒试验和握力测试评估运动功能。记录生存情况。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
托弗森（Tofersen）采用鞘内注射给药。作为一种反义寡核苷酸（ASO），它在脑脊液中半衰期较长，主要由核酸酶代谢。其在脑脊液中的半衰期约为数周。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
Tofersen已在临床试验中进行评估。常见不良反应包括头痛、背痛和手术疼痛。严重不良反应包括无菌性脑膜炎和脑积水。总体而言，其安全性对于治疗SOD1相关肌萎缩侧索硬化症（ALS）是可以接受的。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
超氧化物歧化酶1 (SOD1) 的突变是导致20%家族性肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 的原因。鉴于SOD1在这种显性遗传疾病中具有毒性功能，降低SOD1 mRNA和蛋白水平有望带来治疗益处。一种早期靶向SOD1的反义寡核苷酸 (ASO) 被发现，并基于其在SOD1 ALS动物模型中的轻微保护作用，在I期人体临床试验中进行了测试。尽管该试验的安全性数据令人鼓舞，但由于其他更有效的用于中枢神经系统 (CNS) 应用的ASO的设计取得了进展，该药物未能进入下一阶段的研发。我们开发了一种新一代SOD1 ASO，它能更有效地降低SOD1 mRNA和蛋白水平，并将SOD1G93A大鼠的生存期延长50天以上，SOD1G93A小鼠的生存期延长近40天。我们证实，在SOD1G93A小鼠中，单次注射SOD1 ASO后，复杂肌肉动作电位的初始丧失可以逆转。此外，SOD1 ASO疗法可以抑制血清中磷酸化神经丝重链（一种有前景的ALS生物标志物）水平的升高。这些结果表明，一种强效的新型SOD1 ASO已准备好进行人体临床试验，并表明该疗法至少可以逆转部分肌肉反应。[2]
托弗森（Tofersen，BIIB067；Qalsody）是一种反义寡核苷酸，可通过RNase H依赖性途径降解SOD1 mRNA。它已获得FDA批准用于治疗SOD1相关肌萎缩侧索硬化症（ALS）。它是首个获批的针对ALS遗传病因的疗法。 |
| 分子量 |
7128.00
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|---|---|
| CAS号 |
2088232-70-4
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| 序列 |
DNA, d([2'-O-(2-methoxyethyl)]m5rC-sp-[2'-O-(2-methoxyethyl)]rA-[2'-O-(2- methoxyethyl)]rG-sp-[2'-O-(2-methoxyethyl)]rG-[2'-O-(2-methoxyethyl)]rA-sp-Tsp-A-sp-m5C-sp-A-sp-T-sp-T-sp-T-sp-m5C-sp-T-sp-A-sp-[2'-O-(2-methoxyethyl)]m5rC-[2'-O-(2-methoxyethyl)]rA-sp-[2'-O-(2-methoxyethyl)]rG-[2'-O-(2-methoxyethyl)]m5rC-sp-[2'-O-(2-methoxyethyl)]m5rU)
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| 外观&性状 |
Off-white to light yellow solid powder
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| 别名 |
BIIB067; BIIB 067; Qalsody; BIIB-067; ISIS SOD1Rx; ISIS-SOD1Rx; ISIS SOD1Rx; Tofersen
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
H2O : ~100 mg/mL (~14.0 mM)
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 100 mg/mL (14.03 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 0.1403 mL | 0.7015 mL | 1.4029 mL | |
| 5 mM | 0.0281 mL | 0.1403 mL | 0.2806 mL | |
| 10 mM | 0.0140 mL | 0.0701 mL | 0.1403 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT03070119 | Active Recruiting |
Drug: Tofersen | ALS Caused by Superoxide Dismutase 1 (SOD1) Mutation |
Biogen | March 8, 2017 | Phase 3 |
| NCT02623699 | Completed | Drug: Tofersen Drug: Placebo |
Amyotrophic Lateral Sclerosis | Biogen | January 20, 2016 | Phase 3 |
| NCT03764488 | Completed | Drug: 99mTc-MAG3-BIIB067 Drug: Tofersen |
Healthy Volunteers | Biogen | December 20, 2018 | Phase 1 |
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