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A-770041

目录号: V8840 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
A-770041 是 Src 家族 Lck 的选择性口服生物活性抑制剂。
A-770041 CAS号: 869748-10-7
产品类别: New1
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
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产品描述
A-770041 是一种选择性的、口服生物活性的 Src 家族 Lck 抑制剂。在 1 mM ATP 存在下，A-770041 对 Lck 的抑制 IC50 为 147 nM。A-770041 对 Lck 的选择性比对 Fyn（另一种参与 T 细胞信号传导的 Src 家族激酶）的选择性高 300 倍。A-770041 可用于研究急性排斥反应。
生物活性&实验参考方法
靶点
Lck (IC50 = 147 nM in the presence of 1 mM ATP, Km = 12 μM) [1]
Src (IC50 = 9.1 μM) [1]
Fgr (IC50 = 14.1 μM) [1]
Fyn (IC50 = 44.1 μM, >300-fold selective against Fyn) [1][2]
Lyn (IC50 = 1.18 μM) [2]
Hck (IC50 = 1.22 μM) [2]
tie-2 (IC50 > 50 μM) [2]
kdr (IC50 > 50 μM) [2]
体外研究 (In Vitro)
A-770041 对 Lck 的 IC50 值为 0.147 μM，对 Src、Fgr 和 Fyn 的 IC50 值分别为 9.1、14.1 和 44.1 μM，可选择性地抑制这些 Src 家族激酶 [1]。 A-770041（0-30 μM；2 小时）以剂量依赖的方式抑制抗 CD3 诱导的 IL-2 生成，其 EC50 值为 80 nM [1]。
A-770041 抑制人全血中抗 CD3 刺激的 IL-2 生成，EC50 值约为 80 nM，且在所有浓度高于 1 μM 时，IL-2 的抑制率均超过 90% [1]。
A-770041 抑制人全血中抗 CD3 mAb 诱导的 IL-2 生成，其 IC50 值为 0.08 μM [2]。
A-770041 抑制全血中伴刀豆球蛋白 A 刺激的 IL-2 生成，其 EC50 值约为 80 nM [1]。
体内研究 (In Vivo)
A-770041（2.5 mg/kg；单次灌胃）可抑制体内刀豆蛋白A诱导的IL-2[1]。A-770041（2.5-20 mg/kg/天；连续14天）在5和10 mg/kg/天的剂量下呈剂量依赖性地提高存活率，且在10 mg/kg/天的剂量下，存活率达到100%，早于20 mg/kg/天的剂量[1]。
A-770041（2.5 mg/kg口服剂量）以血浆浓度依赖的方式抑制大鼠体内刀豆蛋白A诱导的IL-2产生，其体内EC50为78 ± 28 nM。该抑制作用符合S形曲线（r² = 0.79）[1]。
A-770041可预防由褐挪威供体心脏移植到路易斯受体大鼠体内，跨越主要组织相容性屏障的排斥反应。剂量达到或超过 10 mg/kg/天可预防至少 65 天的排斥反应。在 10 mg/kg/天的剂量下，14 天时移植的移植物 100% 仍能搏动。在 20 mg/kg/天或 10 mg/kg/天的环孢素 A 治疗下，移植物仅有轻微的微血管改变或多灶性单核细胞浸润。A-770041 治疗组移植物心肌细胞的矿化程度低于环孢素 A 治疗组 [1]。
10 mg/kg/天（每日两次）的 A-770041 治疗可使 14 天时移植的移植物 100% 仍能搏动，且血浆药物浓度为 2.9 μM。接受 10 mg/kg/天（每日两次）A-770041 或 10 mg/kg/天环孢素 A 治疗的动物，其移植器官均存活至移植后 65 天 [2]。
2.5 mg/kg/天的 A-770041 剂量并未延长移植器官的存活时间。5 mg/kg/天和 10 mg/kg/天的剂量均观察到存活率呈剂量依赖性增加 [1][2]。
酶活实验
将纯化的重组酪氨酸激酶与生物素标记的肽底物以及不同浓度的抑制剂混合，反应体系包含 1 mM ATP、10 mM Mg²⁺ 和 2 mM Mn²⁺。孵育 60 分钟后，向孔中加入铕隐蔽物标记的抗磷酸酪氨酸抗体和链霉亲和素标记的别藻蓝蛋白。通过 620 nm 和 665 nm 处的吸光度比值计算 IC50 [1]。
使用 1 mM ATP 和生物素标记的 Lck 肽作为底物，以 HTRF 形式筛选针对非磷酸化人 Lck 构建体 Lck (64-509) 的抑制剂。Fyn 作为反筛选底物 [2]。
激酶抑制实验中，ATP 浓度为 1 mM [1]。
细胞实验
在A-770041（0-30 μM）存在下，用抗CD3单克隆抗体和佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯刺激肝素化人全血。刺激2小时后，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定血浆中IL-2的释放[1]。
测定了抗CD3刺激的全血中IL-2的产生。IL-2的产生呈剂量依赖性降低[1]。
动物实验
动物/疾病模型：雄性Lewis大鼠[1]
剂量：2.5 mg/kg
给药途径：灌胃（po）给药；2.5 mg/kg
实验结果：证实对刀豆蛋白A诱导的IL-2具有抑制作用，体内EC50值为78 nM。
使用雄性Lewis大鼠（200-300 g）。所有体内研究均使用A-770041溶于5%乙醇的无菌水中。在刀豆蛋白A诱导的细胞因子生成研究中，雄性Lewis大鼠分别给予2.5 mg/kg A-770041或溶剂（1 ml/kg）。给药后2、6、10和22小时，大鼠经尾静脉注射5 mg/kg刀豆蛋白A（0.5 ml生理盐水）。刀豆蛋白A给药两小时后（即给药后4、8、12和24小时），用二氧化碳处死大鼠，通过心脏穿刺采集血液至肝素化试管中，分离血浆[1]。
在异位心脏移植研究中，将Brown Norway大鼠（供体）的心脏移植到Lewis大鼠（受体）体内。受体动物从第-1天开始接受化合物治疗，手术当天记为第0天。供体和受体均采用异氟烷吸入麻醉。移植的主动脉与受体的腹主动脉进行端侧吻合，移植的肺动脉与下腔静脉用7-0合成缝线缝合。每日触诊腹部以确定移植血管是否搏动。在生存研究中，通过尾静脉（200 μl）采集血液；在预定处死时，通过下腔静脉采集血液，待血液凝固后分离血清，并保存在-70°C直至分析[1]。
在为期14天的生存研究中，受体动物接受载体对照或A-770041治疗，A-770041的剂量为2.5至20 mg/kg/天，分两次给药，间隔12小时，从手术前一天开始。动物接受为期14天的治疗，每天通过腹部触诊评估移植存活率[1]。
在为期65天的生存研究中，受体接受A-770041治疗，剂量为10或20 mg/kg/天，分两次给药，间隔12小时；或接受环孢素A治疗，剂量为10 mg/kg/天，每日一次，持续65天[1]。
在小鼠体内研究中，化合物经口服给药，并在给药后2.5小时测量TCR刺激（抗CD3 mAb）IL-2产生的抑制情况[2]。
在大鼠移植研究中，A-770041经口服给药，剂量为12小时，分两次给药[2]。
药代性质 (ADME/PK)
A-770041 在大鼠中口服 10 mg/kg 剂量时的生物利用度 (F) 为 34.1 ± 7.2% [1]。
在大鼠中，半衰期 (t1/2) 为 4.1 ± 0.1 小时 [1]。
在大鼠中口服 10 mg/kg 剂量时，5.3 小时后血药浓度峰值 (Cmax) 为 2186 ± 410 nM [1]。
在大鼠中口服给药时，曲线下面积与剂量呈线性关系，直至 30 mg/kg [1]。
在小鼠中：Cmax = 3871 ng/ml，Tmax = 1.0 小时，Vd = 10.3 L/kg，Clp = 1.5 L/h/kg，T1/2 = 4.7 小时，F = 27% [2]。
在大鼠中：Cmax = 2079 ng/ml，Tmax = 4.7 h，Vd = 1.2 L/kg，Clp = 0.2 L/h/kg，T1/2 = 4.1 h，F = 52% [2]。
与小鼠相比，A-770041 在大鼠体内的清除率降低了 7 倍，生物利用度提高了 2 倍 [2]。
单剂量药代动力学研究表明，口服给药时，曲线下面积与剂量呈线性关系，剂量最高可达 30 mg/kg [1]。
药代动力学模型确定，大鼠需要每日两次口服给药才能维持 Cmin 血药浓度高于 1 μM [1]。
在为期 14 天的移植研究中，A-770041 的血清浓度（10 mg/kg/天）分别为：第 0 天：574 ± 114 nM，第 3 天：1467 ± 446 nM，第 7 天：1369 ± 848 nM，第 14 天：1065 ± 224 nM（C12h，即下次给药前）[1]。
20 mg/kg/天：第 0 天：994 ± 174 nM，第 3 天：3133 ± 1583 nM，第 7 天：3072 ± 1300 nM，第 14 天：2963 ± 1583 nM [1]。
参考文献

[1]. A-770041, a novel and selective small-molecule inhibitor of Lck, prevents heart allograft rejection.J Pharmacol Exp Ther. 2005 Oct;315(1):36-41.

[2]. Discovery of A-770041, a src-family selective orally active lck inhibitor that prevents organ allograft rejection Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters Volume 16, Issue 1, 1 January 2006, Pages 118-122.
其他信息
N-[4-[1-[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)环己基]-4-氨基-3-吡唑并[3,4-d]嘧啶基]-2-甲氧基苯基]-1-甲基-2-吲哚甲酰胺是一种芳香酰胺。
Lck 抑制剂是预防急性排斥反应的一个有吸引力的靶点。A-770041 是一种口服生物利用度高的吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物，与先前报道的化合物（例如 A-420983）相比，其对 Lck 的选择性更高。A-420983 是一种 37 nM 的 Lck 抑制剂，但对 Src 家族缺乏选择性（对 Fyn 的选择性仅为 8 倍）。 A-770041 的设计旨在对 Src 和 Fgr 具有更高的选择性，以避免基因敲除小鼠研究中暗示的潜在有害影响 [1]。
A-770041 是一种 ATP 竞争性 Lck 抑制剂 [1]。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C34H39N9O3
分子量
621.73196
精确质量
621.318
CAS号
869748-10-7
PubChem CID
9549184
外观&性状
White to off-white solid powder
LogP
5.316
tPSA
139.92
氢键供体(HBD)数目
2
氢键受体(HBA)数目
8
可旋转键数目(RBC)
6
重原子数目
46
分子复杂度/Complexity
1070
定义原子立体中心数目
0
InChi Key
ZMNWFTYYYCSSTF-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C34H39N9O3/c1-21(44)41-14-16-42(17-15-41)24-9-11-25(12-10-24)43-33-30(32(35)36-20-37-33)31(39-43)23-8-13-26(29(19-23)46-3)38-34(45)28-18-22-6-4-5-7-27(22)40(28)2/h4-8,13,18-20,24-25H,9-12,14-17H2,1-3H3,(H,38,45)(H2,35,36,37)
化学名
N-[4-[1-[4-(4-acetylpiperazin-1-yl)cyclohexyl]-4-aminopyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-2-methoxyphenyl]-1-methylindole-2-carboxamide
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO : ~25 mg/mL (~40.21 mM)
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: 2.08 mg/mL (3.35 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.35 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。
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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.35 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 1.6084 mL 8.0421 mL 16.0842 mL
5 mM 0.3217 mL 1.6084 mL 3.2168 mL
10 mM 0.1608 mL 0.8042 mL 1.6084 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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