Abametapir   中文名称: Xeglyze(abametapir)

MMP/metalloproteinase

进行了一项研究，以确定5,5'-二甲基-2,2'-联吡啶（阿巴美匹）对人头虱和体虱虫卵的杀卵效力。将不同日龄（0-2天、3-5天和6-8天）的头虱虫卵暴露于不同浓度的阿巴美匹异丙醇溶液中，并根据虫卵孵化情况确定了浓度依赖性反应关系。在0.74%和0.55%浓度下，所有经阿巴美匹处理的虫卵均100%未能孵化，而对于6-8日龄的头虱虫卵，仅在0.74%浓度下达到100%未能孵化。阿巴美匹的半数致死浓度(LC50)值因头虱虫龄而异，0-2日龄虫卵的LC50值约为0.10%，而6-8日龄虫卵的LC50值则增至约0.15%。研究还对配制为洗剂（称为Xeglyze，含0.74%阿巴美匹）后的阿巴美匹及其系列稀释液进行了评估。测定了其对0-8日领头虱虫卵的杀卵效力。结果显示，在0.74%、0.55%、0.37%和0.18%浓度下均具有100%的杀卵活性。使用体虱虫卵进行的其他研究也表明，在0.37%和0.55%浓度下评估时，阿巴美匹对所有日龄虫卵均表现出100%的杀卵效果。鉴于杀卵活性是任何有效虱虫防治方案的关键组成部分，本研究所提供的数据清晰地证明了阿巴美匹在体外评估中抑制头虱和体虱虫卵孵化的能力。[2]

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由于Abametapir可以螯合铁、铜和锌等重金属离子，因此它可以与多种昆虫靶标相互作用，例如需要金属辅助因子才能发挥作用的金属蛋白酶[2]。

很少有头虱治疗方法被证明对虱卵有效。阿巴美匹是一种金属蛋白酶抑制剂，能够靶向作用于对虱卵孵化和虱子发育至关重要的金属蛋白酶。在这项双盲、2期研究中，50名年龄≥3岁的活动性头虱感染受试者被随机分配，接受单次治疗，将0.74%的阿巴美匹洗剂或赋形剂（对照）涂抹于头皮和头发上，持续10分钟。通过记录从每个受试者治疗前后头发上收集的、并孵育14天的虱卵的孵化率来测量杀卵效力。使用阿巴美匹后，100%经处理的虱卵未孵化，而赋形剂组为64.0%。考虑到治疗前的孵化率，阿巴美匹组的卵孵化绝对减少率为92.9%，而赋形剂组为42.3%（P < .0001）。最常报告的不良事件是皮疹（16%）。单次使用0.74%的阿巴美匹洗剂即显示出显著的抗头虱卵活性。[1]

将来自抗DDT和抗氯氰菊酯的SF-HL品系人头虱 ( Pediculus humanus capitis, De Geer, Anoplura: Pediculidae) 的虱卵产在一簇簇的人发上 (Lee et al. 2000, Yoon et al. 2003, Yoon et al. 2006)。对这些虫卵进行局部处理，使用的药剂要么是单独溶于异丙醇的阿巴美匹，要么是含有0.74%阿巴美匹的名为Xeglyze的制剂。使用异丙醇制备了0.74%阿巴美匹的系列稀释液，浓度如下：0.55、0.37、0.18、0.09、0.009 和 0.0009%。同时，也用Xeglyze制备了系列稀释液，得到以下浓度：0.55、0.37、0.18 和 0.09%。不含阿巴美匹的Xeglyze制剂（称为赋形剂：一种水包油乳液，含有以下非活性成分：水、轻质矿物油、聚山梨酯20、卡波姆980、三乙醇胺、丁羟甲苯和苯甲醇）以及市售的灭虱剂Nix（1%氯氰菊酯；INSIGHT Pharmaceuticals, LLC., Trevose, PA）也一并进行了评估。为了评估单独使用阿巴美匹的效力，除了蒸馏去离子水对照 (ddH2O) 外，还设置了仅溶剂对照（异丙醇）。[2]

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进行杀卵试验的流程是：使用在48小时内产在发束（约300根头发，长约4厘米）上的虫卵，这些发束是从含有雄性和雌性成虱（每种性别约30只；Yoon et al. 2006, Strycharz et al. 2011, Strycharz et al. 2012）的体外饲养系统的饲养单元中收集的。成虱被放入饲养系统喂食杯的那天被定为第0天，此后以此确定发育阶段。48小时后，移除成虱，将每个饲养单元中含有约150-180枚虫卵的发束平均分成三组（每组约50-60枚虫卵），分别命名为第1组（0-2日龄虫卵）、第2组（3-5日龄虫卵）或第3组（6-8日龄虫卵）。在成虱感染发束后，第1组虫卵于第2天进行处理，第2组于第5天处理，第3组于第8天处理。在每组中，用阿巴美匹进行杀卵生物测定时，使用了349-530枚虫卵/生物学重复。在每个年龄组中，用Xeglyze制剂进行杀卵生物测定时，使用了273-363枚虫卵/生物学重复。将附着有虫卵的发束浸入0.5毫升的各种处理液中，旋涡振荡30秒以确保处理液浸透发束并完全覆盖虫卵，然后将其置于玻璃培养皿中，在31°C和70-80%相对湿度下放置10分钟。为确保浸透和完全覆盖虫卵，在体视显微镜下目视检查发束。暴露期结束后，将附有虫卵的处理过的发束依次在三个单独的蒸馏水浴中清洗（每个水浴100毫升蒸馏水），每次轻轻旋涡振荡30秒，然后放在滤纸上吸干，并在室温下风干5分钟。将干燥的附有处理过虫卵的发束放入有盖的无菌玻璃培养皿中，移至31°C和70-80%相对湿度的培养箱中孵育14天。通过每日检查单个虫卵的大小、形状和颜色来记录虫卵活力，以确定处理前后整个发育过程中虫卵的存活率。记录从虫卵孵化出的虱子数量，并用于计算虫卵孵化率。未发育的虫卵和死产的虱子记为死亡。[2]

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人体虱虫卵来自S.C. Barker分离株，该分离株最初是由昆士兰大学从体虱Orlando品系 ( P. h. humanus) 改造而来的。Barker分离株的建立基础是来自耶路撒冷希伯来大学K. Mumcuoglu博士分离株的虱子。Orlando品系最初大约在1942年，由来自美国华盛顿特区和佛罗里达州奥兰多市少数（但未明确数量）人身上的体虱建立。使用体虱虫卵进行的杀卵试验基于ASTM“液体凝胶、乳膏或洗发水对人虱卵有效性的标准测试方法”，编号E-1517-99（2006年重新批准）。通过将怀孕的雌性 P. h. humanus 在棉布上于32°C和50%相对湿度下孵育12-16小时，从而获得虱卵。此阶段结束后，移除虱子，收集仍附着在布上的虫卵，进行计数，并放入12孔组织培养板中（Falcon品牌；每孔约20枚虫卵）。在每个年龄组中，用实验性阿巴美匹制剂进行杀卵生物测定时，使用了68-137枚虫卵/实验重复。然后用含有0.55%阿巴美匹的实验制剂或其系列稀释液（0.37、0.18、0.09和0.02%）处理不同日龄的虫卵。此外，还评估了不含阿巴美匹的实验制剂（赋形剂）和水对照。处理方法包括将虫卵浸入各种制剂中10分钟，然后去除处理液，并将含有虫卵的布在100毫升蒸馏水中冲洗1分钟。将处理并冲洗过的虫卵放在纸巾上吸干，然后将每块布放入干净的12孔组织培养板孔中，在32°C和50%相对湿度下孵育约12天，以使所有虫卵有足够时间孵化。未发育的虫卵和死产的虱子记为死亡。记录从虫卵孵化出的虱子数量，并用于计算虫卵孵化率。[1]

研究设计[1]
这项II期研究是一项双盲、随机、赋形剂对照、平行组研究，受试者为3岁及以上患有活动性头虱感染的人群。研究旨在评估单次使用阿巴美他匹乳液与赋形剂对照相比的杀卵效果，受试者在研究地点将乳液涂抹于头皮和头发上10分钟。50名受试者按1:1的比例随机分配至阿巴美他匹乳液组或赋形剂组。[1]
所有受试者均完成筛选访视（第-7天至第0天），由经过培训的评估人员对受试者的头皮进行长达15分钟的系统检查，以检测是否存在活虱和虱卵。受试者随后被随机分配至阿巴美他匹乳液组或赋形剂组。在第0天，即使用研究药物之前，随机选取至少5枚位于距头皮1厘米以内毛干上的未受损虫卵作为未处理对照组，并用剪发的方式从每位受试者的头部移除。将研究药物（阿巴美他匹乳液或赋形剂乳液）涂抹于干燥的头皮和头发上，停留10分钟，然后用温水冲洗并用毛巾擦干。治疗结束后，立即重复随机取卵过程。对治疗前后采集的毛干样本进行显微镜检查，以评估虫卵的活力；丢弃不存活的虫卵（非椭圆形、压扁、扁平或破碎）。将存活的虫卵在30℃（±1℃）和约60%相对湿度下孵化14天。然后由一名独立评估员检查所有虫卵，以确定虫卵是否已孵化、部分孵化或未孵化。该评估员对治疗分配和虫卵样本的采集时间均不知情。孵化后，比较各治疗组治疗前后孵化卵的比例。受试者于第1天（+1）和第7天（+2）返回研究中心，评估是否存在活虱。

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终点[1]
主要疗效终点为14天孵化期后孵化卵的比例，比较治疗前收集的卵与使用阿巴美他匹乳液或赋形剂治疗后收集的卵。[1]
主要安全性终点定义为头皮和眼部刺激评分的变化以及第1天报告治疗期间出现的不良事件（TEAE）的受试者比例。在筛选、基线和第1天进行头皮和眼部检查。头皮刺激程度采用4分制评分，包括红斑和水肿、瘙痒以及抓痕和脓皮病（0 = 无，1 = 轻度，2 = 中度，3 = 重度）。

吸收、分布和排泄
在一项包含成人和儿童患者的药代动力学试验中，成人组的Cmax和AUC0-8h分别为41 ng/mL和121 ng·h/mL，儿童组的Cmax和AUC0-8h分别为73 ng/mL和264 ng·h/mL。总体而言，阿贝美他匹的全身暴露量似乎随年龄增长而降低。阿贝美他匹的中位Tmax为0.57-1.54小时。局部给药后，在39名儿童患者中的7名血清中检测到了苯甲醇。这些受试者的苯甲醇Cmax范围为0.52-3.57 μg/mL。阿贝美他匹的主要循环代谢物（阿贝美他匹羧酸盐）从循环中缓慢清除，因此其血清浓度高于原药——基于给药后72小时收集的数据，阿贝美他匹和阿贝美他匹羧酸盐的血清Cmax和AUC0-72h比值分别约为30和250。
尚未在患者中研究阿贝美他匹的清除率和排泄情况。
目前尚无阿贝美他匹分布容积的数据。
尚未在患者中研究阿贝美他匹的清除率和排泄情况。

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代谢/代谢物
阿贝美他匹的生物转化广泛，主要由CYP1A2介导。阿巴美他吡首先代谢为羟基阿巴美他吡，然后进一步代谢为羧基阿巴美他吡——后者从血浆中清除缓慢，导致其系统浓度高于母体药物。体外研究表明，羧基阿巴美他吡可能抑制CYP3A4、CYP2B6和CYP1A2，尤其是在局部应用阿巴美他吡后观察到的相对较高且持续时间较长的浓度下。

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生物半衰期
阿巴美他吡及其代谢物的消除半衰期尚未得到充分表征，但据估计，成人体内羧基阿巴美他吡的半衰期为71±40小时（或更长）。

蛋白质结合
阿巴美他匹和阿巴美他匹羧基化物在血浆中均具有较高的蛋白质结合率，但它们结合的具体蛋白质尚不明确。局部给药后，阿巴美他匹的蛋白质结合率为91.3-92.3%，阿巴美他匹羧基化物的蛋白质结合率为96.0-97.5%。

[1]. Effect of a New Head Lice Treatment, Abametapir Lotion, 0.74%, on Louse Eggs: A Randomized, Double-Blind Study. Glob Pediatr Health. 2019; 6: 2333794X19831295.

[2]. Ovicidal Efficacy of Abametapir Against Eggs of Human Head and Body Lice (Anoplura: Pediculidae). J Med Entomol. 2017 Jan; 54(1): 167-172.

阿巴美他匹属于联吡啶类化合物。
阿巴美他匹是一种新型的杀虱金属蛋白酶抑制剂，用于治疗头虱感染。头虱（Pediculus capitis）的生命周期约为30天，其中7至12天以卵的形式产在头皮附近的毛干上。局部用杀虱剂通常缺乏足够的杀卵活性，包括标准治疗方法，例如[氯菊酯]，而且许多药物需要在首次用药后7-10天进行第二次给药，以杀死对首次治疗产生耐药性的新孵化虱子。后续治疗的必要性可能会导致患者依从性问题，并且在某些地区，对氯菊酯和[除虫菊酯]/[增效醚]等药物的耐药性可能较为严重。对新型杀卵治疗方法的研究表明，几种金属蛋白酶对头虱卵的孵化和存活至关重要，因此这些酶被确定为潜在的治疗靶点。阿贝美他匹是一种金属蛋白酶抑制剂，也是首个利用这一新型靶点的局部用杀虱剂。与其他许多局部用药相比，阿贝美他匹具有更高的杀卵活性（体外杀卵率达90-100%），只需单次给药即可。此外，其新颖且相对非特异性的作用机制可能有助于抑制耐药性的产生。阿巴美他匹于2020年7月27日首次在美国获批上市，商品名为Xeglyze。
另见：杀虱剂（亚类）。

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药物适应症
阿巴美他匹适用于6个月及以上患者的头虱感染局部治疗，需作为整体虱子管理方案的一部分。

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作用机制
虱卵孵化和存活过程中涉及多种金属蛋白酶（需要金属辅因子才能发挥作用的酶）。体外研究表明，金属螯合剂可以抑制这些蛋白质的活性，因此可能具有杀虱作用。阿巴美他匹是一种金属蛋白酶抑制剂，靶向虱子发育和孵化过程中至关重要的金属蛋白酶。

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药效学
研究表明，阿巴美他匹能够通过干扰对虱子胚胎发育至关重要的酶，抑制头虱和体虱胚胎发育的各个阶段。与其他虱子治疗药物相比，阿巴美他匹较为独特，只需单次给药即可，而许多现有疗法由于其卓越的效力和独特的作用机制，通常需要两次给药。其主要代谢物阿巴美他匹羧基在体内停留时间较长，成人体内的半衰期估计为71±40小时或更长。由于该代谢物已被证明在体外能够抑制细胞色素P450酶，因此在服用阿巴美他匹后两周内应避免使用CYP3A4、CYP2B6或CYP1A2的底物。阿巴美他匹乳液配方中含有苯甲醇，苯甲醇在意外全身暴露后与显著毒性相关，尤其是在新生儿和低出生体重婴儿中。含苯甲醇的制剂不应给6个月以下的婴儿使用，给儿童患者使用时应谨慎，并在成人直接监督下进行，以降低意外口服的风险。

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0.74%阿巴美他匹乳液是一种用于治疗头虱的单次10分钟局部用药。两项大型3期临床研究证实了其对6个月及以上受试者头虱感染的疗效。本研究表明，阿巴美他匹乳液能有效杀灭虱卵。[1]

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目前的体外研究结果全面证实了阿巴美他匹的杀卵活性。阿巴美他匹的新颖化学结构和独特的预测作用机制代表了一种新的治疗方法，它将杀卵功效作为有效治疗的关键组成部分，针对头虱的整个生命周期。后续研究将评估这种新方法在实际应用中治疗头虱感染的安全性和有效性。[2]

C12H12N2

184.242

184.1

C, 78.23; H, 6.57; N, 15.21

1762-34-1

1762-34-1

15664

White to off-white solidw powder

1.1±0.1 g/cm3

315.7±37.0 °C at 760 mmHg

114-117 °C(lit.)

119.3±18.1 °C

0.0±0.6 mmHg at 25°C

1.566

2.2

25.78

0

2

1

14

161

0

N1C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])=C([H])C=1C1C([H])=C([H])C(C([H])([H])[H])=C([H])N=1

PTRATZCAGVBFIQ-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C12H12N2/c1-9-3-5-11(13-7-9)12-6-4-10(2)8-14-12/h3-8H,1-2H3

5,5'-dimethyl-2,2'-bipyridinyl

Xeglyze 6,6'-Bi-3-picoline HA-44 BRN-0123183HA44 BRN 0123183HA 44 BRN0123183 Abametapir

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： (1). 本产品在运输和储存过程中需避光。  (2). 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~25 mg/mL (~135.69 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (13.57 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (13.57 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (13.57 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。