| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外实验表明，阿可唑硼罗对多种布氏锥虫（如罗得西亚锥虫和布鲁塞尔锥虫、罗得西亚锥虫以及冈比亚锥虫）均具有疗效。在全细胞实验中，阿可唑硼罗对代表性的布氏锥虫菌株表现出强效的抗菌活性。经过72小时的孵育，阿可唑硼罗对这些寄生虫菌株的IC50值约为0.07 µg/mL至0.37 µg/mL。与布氏锥虫类似，阿可唑硼罗对布氏锥虫S427菌株的最低抑菌浓度（MIC）为0.6 µg/mL，约为该菌株IC50值的两倍。与阿可唑硼罗对锥虫的强效抗菌作用相反，在体外哺乳动物细胞（L929小鼠细胞系）实验中，当药物浓度高达50 µg/mL时，未观察到明显的细胞生长抑制。使用 P450-Glo 检测法，评估了阿可唑硼罗对人 CYP3A4、CYP1A2、CYP2C19、CYP2C9 和 CYP2D6 同工酶的抑制能力。在这些测试中，乙酰唑胺的 IC50 值大于 10 µM [1]。
阿可唑硼罗 对布氏锥虫 427 株表现出强效活性，IC₅₀ 为 0.292 ± 0.019 μg/mL (n=9)，MIC 为 0.6 μg/mL。对罗得西亚锥虫 STIB 900 株，IC₅₀ = 0.294 μg/mL (n=1)。对布氏锥虫对冈比亚锥虫108R株的IC₅₀值为0.165 μg/mL；对冈比亚锥虫40R株的IC₅₀值为0.363 μg/mL；对冈比亚锥虫ITMAP 141267株的IC₅₀值为0.092 μg/mL；对冈比亚锥虫Drani株的IC₅₀值为0.129 μg/mL；对冈比亚锥虫DAL 1402株的IC₅₀值为0.065 μg/mL。在浓度高达50 μg/mL时，未观察到对L929小鼠成纤维细胞增殖的显著抑制作用（IC₅₀ > 50 μg/mL）。主要氧化代谢产物SCYX-3109在10 μM浓度下无活性。 [1] 时间杀灭试验：阿可唑硼罗表现出浓度依赖性的锥虫杀灭活性，且起效迅速。在 1.25 μg/mL（约 2 倍 MIC）浓度下，8 小时内锥虫存活率降低 50% 以上，持续暴露 24 小时后，超过 99% 的锥虫被杀死。[1] 不可逆性试验：短期（10-12 小时）暴露于浓度约为 5 倍 IC₅₀ 的阿可唑硼罗可对锥虫存活产生不可逆影响。[1] |
|---|---|
| 体内研究 (In Vivo) |
在未感染的小鼠中，静脉注射4.3 mg/kg剂量的阿考昔硼罗具有显著的消除半衰期（t1/2）26.6小时，全身清除率（CL）为0.089 L/h/kg，分布容积（Vdss）为1.69 L/kg，浓度-时间曲线下面积（AUC0-24 h）为48 h·μg/mL。在小鼠II期HAT模型中，13.4 mg/kg（最低有效剂量）的阿考昔硼罗吸收迅速，给药6小时后血浆Cmax为6.96 µg/mL。口服清除率（Cl/F）为0.163 L/h/kg，AUC0-24 h为82 h·μg/mL，绝对口服生物利用度为55%。口服26 mg/kg剂量后，Cmax升至9.8 μg/mL，AUC0-24 h为113 h·μg/mL，该剂量相当于小鼠II期HAT模型中100%治愈率的剂量。当以标称剂量25 mg/kg（小鼠治愈率达100%的剂量）口服阿考齐博罗时，未感染大鼠的Cmax较小鼠增加约2倍，口服清除率增加约4倍（AUC0-24 h为291 h·μg/mL，CL/F=0.092 L/kg/h）。与小鼠类似，达到最大浓度所需时间相同（tmax=8小时）。在研究第1天，分别向未感染的雄性和雌性食蟹猴静脉注射2 mg/kg阿考齐博罗；在研究第8天，分别向其鼻内给予10 mg/kg阿考齐博罗。静脉给药后，AUC0-24 h 和 AUC0-inf 的 Vdss 分别为 0.656 L/kg，浓度-时间曲线下面积为 78.8。阿可唑硼罗具有优异的血浆药代动力学特性，其清除率 (CL) 为 0.022 L/h/kg，94.4 和 h•μg/mL。[1]
在急性（1 期）人锥虫病 (HAT) 小鼠模型（布氏锥虫 EATRO 110）中，每日一次口服阿可唑硼罗，连续 4 天，剂量低至 5 mg/kg/天（5 mg/kg QD 或 2.5 mg/kg BID），即可达到 100% 的治愈率（动物 30 天以上未感染寄生虫）。单次腹腔注射 25 mg/kg 也可达到 100% 的治愈率。每日一次口服 2.5 mg/kg 或每日两次口服 1.25 mg/kg 均未达到治愈效果。[1] 在锥虫病（布氏锥虫 TREU 667）2 期（中枢神经系统）小鼠模型中，从感染后第 21 天开始，每日一次口服阿可唑硼罗，连续 7 天，12.5 mg/kg 剂量组的治愈率为 80%，25 mg/kg 剂量组的治愈率为 100%。治愈的定义为：末次给药后 180 天内未检测到寄生虫血症，且将血液/脑匀浆接种到新动物体内后未检测到寄生虫。[1] |
| 细胞实验 |
锥虫敏感性试验：将化合物用DMSO进行系列稀释，并加入96孔板（终浓度为5至0.01 μg/mL）。加入布氏锥虫（1×10⁴个寄生虫/孔）或罗得西亚/冈比亚锥虫（1×10³个细胞/孔）。孵育72小时后，加入刃天青（20 μL，25 mg/100 mL PBS溶液），并继续孵育4-6小时。在激发波长530 nm和发射波长590 nm处测量荧光强度。IC₅₀值通过曲线拟合确定。MIC值通过目测确定。[1]
哺乳动物细胞毒性试验：将L929小鼠成纤维细胞以2×10³个/孔的密度接种，并按照与锥虫试验相同的方法进行处理。 [1] 时间杀灭试验：将布氏锥虫暴露于HMI-9培养基中，并加入一系列浓度为5至0.01 μg/mL的化合物。在指定时间间隔，加入CellTiter Glo试剂裂解寄生虫，在黑暗中孵育10分钟，并定量测定发光值。[1] 不可逆性试验：将布氏锥虫（1×10⁵个寄生虫/孔）与测试化合物（10至0.02 μg/mL）在96孔V型底板中孵育。在指定时间，将培养板以2,600×g离心5分钟，吸出上清液，并用不含药物的培养基洗涤寄生虫两次。将寄生虫重悬，孵育72小时后，加入刃天青以测定寄生虫的存活率。[1] |
| 动物实验 |
急性锥虫病模型：雌性瑞士韦伯斯特小鼠腹腔注射2.5×10⁵个布氏锥虫EATRO 110株。感染后24小时开始治疗。每日通过灌胃或腹腔注射给予阿可唑硼罗。该化合物配制于2%乙醇：5%葡萄糖的无菌水中，剂量体积为200 μL（适用于25 g体重的动物）。动物观察30天；每周检查寄生虫血症。[1]
中枢神经系统锥虫病2期模型：小鼠腹腔注射1×10⁴个布氏锥虫TREU 667株。感染后第21天开始治疗。每日口服一次阿可唑硼罗，连续7天，剂量分别为12.5、25、50或100 mg/kg。阳性对照：贝瑞尼尔（第4天腹腔单次注射10 mg/kg）；阴性对照：贝瑞尼尔，第21天。治愈定义为180天内无寄生虫血症，且对新小鼠进行再次接种后未检出寄生虫。[1] 药代动力学研究：化合物配制于50% PEG400:20%乙醇:30%羧甲基纤维素(0.5%)或2%乙醇:5%葡萄糖水溶液中。给药剂量分别为4 mL/kg（小鼠）、2 mL/kg（大鼠）或1 mL/kg（食蟹猴）。小鼠血液样本在终末麻醉下通过心脏穿刺采集；大鼠血液样本通过血管通路采集。脑组织在断头后采集。大鼠脑脊液通过枕大池穿刺采集。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
Acoziborole的logD值为3.51，在pH 7.4的PBS缓冲液中的水溶性为25 μM。[1]
代谢稳定性：在啮齿动物、犬、猴和人的肝微粒体和S9组分中，其固有清除率<5 μL/min/mg蛋白，半衰期>350分钟。主要代谢产物SCYX-3109（氧化脱硼）在12小时内的含量<5%。 [1] CYP抑制：CYP3A4、1A2、2C19、2C9、2D6的IC₅₀ >10 μM（具体值：CYP1A2 >100 μM，CYP2C19 23.1 μM，CYP2C9 23.5 μM，CYP2D6 21.1 μM，CYP3A4 47.4 μM）。[1] 小鼠血浆蛋白结合率：在0.6 μg/mL（MIC）时，游离分数（fu）为0.3%，在15 μg/mL时升至3.2%。人血浆：在1 μg/mL时，fu为1.3%，在50 μg/mL时为5.5%。小鼠脑组织结合率：fu约为5%。 [1] MDCK-MDR1 细胞渗透性：Papp A→B = 776 nm/sec；在 GF120918 存在下，Papp = 853 nm/sec；吸收商 (AQ) = 0.09，表明无 P-gp 底物。[1] 小鼠药代动力学（未感染）：静脉注射 4.3 mg/kg – t½ = 26.6 h，CL = 0.089 L/h/kg，Vdss = 1.69 L/kg，AUC₀₋₂₄ = 48 h·μg/mL。口服 13.4 mg/kg – 6 h 时 Cmax = 6.96 μg/mL，AUC₀₋₂₄ = 82 h·μg/mL，口服生物利用度 = 55%。口服 26 mg/kg – Cmax = 9.8 μg/mL，AUC₀₋₂₄ = 113 h·μg/mL。口服 13.4 mg/kg 后脑组织 AUC₀₋₂₄ = 31.4 h·μg/mL；口服 26 mg/kg 后 = 68 h·μg/mL。脑组织与血浆 AUC 比值分别为 38% 和 60%。[1] 大鼠药代动力学（未感染）：口服 25 mg/kg – 8 小时时 Cmax = 18.2 μg/mL，AUC₀₋₂₄ = 291 h·μg/mL，CL/F = 0.092 L/kg/h。脑组织 Cmax = 8.5 μg/mL，脑脊液 Cmax = 1.08 μg/mL。脑组织 AUC₀₋₂₄ = 129 h·μg/mL，脑脊液 AUC₀₋₂₄ = 14.6 h·μg/mL。脑组织与血浆 AUC 比值为 44%。[1] 猴药代动力学：静脉注射 2 mg/kg – CL = 0.022 L/h/kg，Vdss = 0.656 L/kg，AUC₀₋₂₄ = 78.8 h·μg/mL。口服（鼻胃管）10 mg/kg – Cmax = 11 μg/mL（9.5 小时），CL/F = 0.025 L/h/kg，AUC₀₋ᵢₙf = 460 h·μg/mL，生物利用度 = 89%。脑脊液浓度约为血浆浓度的 5%。 [1] 感染小鼠体内稳态（每日口服给药7次）：12.5 mg/kg剂量下，脑组织Cmax = 6.54 μg/mL，脑组织AUC₀₋ᵢₙf = 34.2 h·μg/mL；25 mg/kg剂量下，脑组织Cmax = 11.98 μg/mL，脑组织AUC₀₋ᵢₙf = 81.5 h·μg/mL。25 mg/kg剂量下，脑组织浓度在近24小时内保持在MIC（0.6 μg/mL）以上。[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在小鼠中，剂量高达 100 mg/kg BID（200 mg/kg/天，8 倍有效剂量）时，Acoziborole 耐受性良好。[1]
hERG 通道：放射性配体结合试验中未观察到显著结合（10 μM 时为 -6%）；全细胞膜片钳试验显示，30 μM 时平均阻断分数为 0.108±0.037，100 μM 时为 0.198±0.018，表明 IC₅₀ >100 μM。[1] Ames 试验（细菌回复突变）：在添加或不添加大鼠肝脏 S9 组分的情况下，对鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌菌株的 Ames 试验（细菌回复突变试验）结果均为阴性，浓度高达 5000 μg/平板。[1] 广泛的受体/酶谱（超过 100 个靶点）：在 10 μM 时，未观察到显著的结合或抑制作用。 [1] 血浆蛋白结合（参见 ADME）——低亲和力。[1] 主要代谢物 SCYX-3109：CYP3A4 抑制的 IC₅₀ 为 7.5 μM；对其他同工酶的 IC₅₀ >100 μM。血浆中硼酸的估计浓度低于背景水平 (0.03–0.10 μg/g)，且低于大鼠的无观察到不良反应剂量 (NOAEL)。[1] 补充信息： Acoziborole 是一种 C(3)-二甲基苯并氧硼杂环 6-甲酰胺，由先导化合物 SCYX-6759 的优化衍生而来。其锥虫杀灭作用机制尚不清楚。它不抑制 P-糖蛋白外排，且易于穿过血脑屏障。该化合物被选中进行IND申报所需的临床前研究，预计将于2011年开展I期临床试验。基于小鼠2期HAT模型中的药效学关系，每日一次口服给药即可。根据临床前动物模型推算，临床剂量估计约为2.5 mg/kg。[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Acoziborole属于（三氟甲基）苯类化合物。SCYX-7158已在研究试验中用于治疗锥虫病、寄生虫病、原生动物感染和非洲锥虫病。
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| 分子式 |
C17H14BF4NO3
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|---|---|
| 分子量 |
367.1066
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| 精确质量 |
367.1
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| CAS号 |
1266084-51-8
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| PubChem CID |
44178354
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
3.433
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| tPSA |
62.05
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
2
|
| 重原子数目 |
26
|
| 分子复杂度/Complexity |
545
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| InChi Key |
PTYGDEXEGLDNAZ-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C17H14BF4NO3/c1-16(2)12-6-4-10(8-14(12)18(25)26-16)23-15(24)11-5-3-9(19)7-13(11)17(20,21)22/h3-8,25H,1-2H3,(H,23,24)
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| 化学名 |
4-fluoro-N-(1-hydroxy-3,3-dimethyl-1,3-dihydrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-yl)-2-(trifluoromethyl)benzamide
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| 别名 |
SCYX-7158 SCYX 7158SCYX7158 AcoziboroleOxaborole
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ≥ 125 mg/mL (~340.51 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 8 mg/mL (21.79 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 80.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中并混合均匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 8 mg/mL (21.79 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 80.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.7240 mL | 13.6199 mL | 27.2398 mL | |
| 5 mM | 0.5448 mL | 2.7240 mL | 5.4480 mL | |
| 10 mM | 0.2724 mL | 1.3620 mL | 2.7240 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT04270981 | Completed | Drug: [14C]-acoziborole capsule, 240 mg containing NMT 9.25 kBq (250 nCi) 14C |
Trypanosomiases, African | Drugs for Neglected Diseases | February 5, 2020 | Phase 1 |
| NCT05947604 | Completed | Drug: Acoziborole Drug: Midazolam |
Trypanosomiasis, African | Drugs for Neglected Diseases | February 9, 2023 | Phase 1 |
| NCT05256017 | Completed | Drug: Acoziborole Drug: Placebo |
Trypanosomiasis, African Trypanosoma Brucei Gambiense; Infection |
Drugs for Neglected Diseases | December 30, 2021 | Phase 2 Phase 3 |
| NCT05433350 | Recruiting | Drug: Acoziborole | Trypanosomiasis, African Trypanosoma Brucei Gambiense; Infection |
Drugs for Neglected Diseases | July 15, 2022 | Phase 2 Phase 3 |
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