| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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描述：AER-271 是一种新型高效的水通道蛋白 4 (AQP4) 抑制剂，可阻断急性脑水肿，并改善窒息性心脏骤停儿童模型的早期预后。与载体对照组相比，AER-271 治疗可减轻心脏骤停后 3 小时测得的早期脑水肿。该治疗还可减轻早期神经功能缺损。与心脏骤停后接受载体治疗的大鼠相比，接受 AER-271 治疗的大鼠与假手术组相比，未出现明显的神经元死亡或神经炎症。
| 靶点 |
AER-271 (CAS#: 634913-39-6) is a prodrug that is converted to the active compound AER-270 (CAS#: 634913-38-5). The target is aquaporin-4 (AQP4). AER-270 is a selective, partial antagonist of AQP4. In a cell-based light scattering assay, AER-270 inhibited human AQP4-M23 with an IC50 of approximately 0.42 µM. It inhibited rat AQP4 with an IC50 of approximately 0.48 µM and mouse AQP4 with an IC50 of approximately 0.50 µM. [2]
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| 体外研究 (In Vitro) |
AER-270 是 AER-271 (CAS#: 634913-39-6) 的活性代谢物，它能抑制表达人 AQP4-M23 的 CHO 细胞中 AQP4 介导的水通透性。在采用高渗冲击（300 至 415 mOsm）的光散射实验中，AER-270 (10 µM) 对 AQP4 介导的水通透性抑制率达 47.0%。[2] 在视频显微镜实验中，表达 AQP4 的 CHO 细胞暴露于低渗冲击（去离子水）中。AER-3 是一种相关的苯基苯甲酰胺类化合物，它能降低 AQP4 细胞的肿胀速率，抑制率约为 84%。 [2]
在细胞体积流式细胞术分析中，表达AQP4的CHO细胞暴露于低渗冲击（300至100 mOsm）。AER-3降低了细胞体积变化率，抑制率约为72%。[2] AER-270对AQP4的抑制作用优于其他水通道蛋白。在10 µM浓度下进行的光散射分析显示，AER-270对AQP4-M1的抑制率为44.9 ± 1.4%，对AQP4-M23的抑制率为48.8 ± 1.6%，对AQP1的抑制率为13.2 ± 1.1%，对AQP5的抑制率为4.5 ± 0.7%，而对AQP2的抑制作用未测定。[2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在体内，内源性磷酸酶可将 AER-271 转化为 AER-270。在野生型呼吸性心脏骤停的幼年动物模型中，AER-271 可引起脑水肿并改善早期预后 [1]。在脑卒中紧急动物模型中，AER-271 可改善神经功能预后并减轻脑水肿。在局部卒中模型中，腹腔注射 AER-271（5 mg/kg）可改善预后并减轻脑水肿 [2]。在窒息性心脏骤停 (CA) 大鼠模型中，AER-271 (CAS#: 634913-39-6) 治疗可减轻 CA 后 3 小时测得的早期脑水肿，与载体对照组相比，脑水肿减少了 82.1%。与对照组相比，AER-271治疗使心脏骤停后3小时的早期神经功能缺损评分（NDS）降低了20%。AER-271治疗使心脏骤停后72小时海马CA1区H&E染色显示的固缩变性神经元减少了43%，FluoroJade染色阳性细胞减少了49%。AER-271治疗还使心脏骤停后72小时海马CA1区Iba1阳性细胞（小胶质细胞反应）减少了55%。 [1] 在小鼠水中毒模型中，与溶媒组（15.3%）相比，腹腔注射AER-270（0.8 mg/kg，溶于水中）可使4小时存活率提高至50.5%，提高3.3倍。MRI脑容量分析显示，AER-270可使脑水肿形成率降低2.5倍。[2] 在缺血性卒中（MCAo 1小时）小鼠模型中，使用AER-271（5 mg/kg，每3小时腹腔注射一次，从闭塞后75分钟开始）治疗可改善24小时后的神经功能预后（平均评分0.89 ± 0.31，溶媒组为2.50 ± 0.62）。 AER-271治疗可减轻脑水肿，同侧脑容量相对变化为5.63 ± 1.75%，而对照组为15.01 ± 1.95%，减少了2.6倍。[2]
在缺血性卒中大鼠模型（MCAo 1 h）中，静脉输注AER-271（负荷剂量4 mg/kg，随后维持剂量0.03 mg/kg/hr）可将脑水肿从23.8 ± 2.3%（对照组）降低至16.1 ± 1.8%，并改善神经功能预后（改良Garcia评分）。观察到最低有效维持剂量为0.03 mg/kg/hr。[2] |
| 细胞实验 |
在光散射实验中，将表达 AQP4 或 CD81（对照）的 CHO 细胞接种于 96 孔板中，培养至汇合。用溶剂（0.1% DMSO）或测试化合物（例如，10 µM AER-270）处理细胞 30 分钟。加入等体积的 HBSS（530 mOsm）诱导高渗冲击，使最终渗透压达到 415 mOsm。使用多功能酶标仪在 600 nm 波长处测量吸光度来监测光散射。吸光度初始上升速率（细胞收缩）用于计算 AQP4 介导的水通透性抑制百分比。[2] 在视频显微镜实验中，将表达 AQP4 或 CD81 的 CHO 细胞接种于 6 孔板中，并用溶剂或测试化合物处理 30 分钟。吸出培养基，并用去离子水替换，以诱导低渗冲击。使用100倍光学显微镜记录细胞肿胀情况。使用ImageJ分析视频文件，测量细胞相对直径（D/D0）随时间的变化。细胞直径的初始增加速率用于计算抑制率。[2]
在细胞体积流式细胞术分析中，将表达AQP4或CD81的CHO细胞培养在玻璃盖玻片上，并用载体或测试化合物处理。将盖玻片置于微流控芯片中，并施加从300 mOsm到100 mOsm的低渗冲击。通过测量电阻变化（R/R0）来监测细胞肿胀。电阻变化的初始速率用于计算抑制率。[2] |
| 动物实验 |
动物/疾病模型：雄性小鼠（C57BL/6J，8-12周龄，25-30克）[2]
剂量：5毫克/千克 给药途径：腹腔注射（ip）治疗 实验结果：效果良好，平均神经功能评分0.89。与接受溶剂的对照组小鼠相比，平均神经功能评分±0.31（2.50±0.62）。 对于水中毒模型，使用T2加权MRI评估小鼠脑容量。在注射水前、注射水后5分40秒以及之后每隔5分20秒，直至动物死亡，均采用常规自旋回波序列（TR/TE = 3000/12 ms，分辨率 = 0.0195 cm/像素，3次平均，总扫描时间 = 4分48秒）采集头部矢状位图像。脑容量通过将脑横截面积相加并乘以层厚（0.7 mm）计算得出。[2] 对于MCAo模型，采用T2加权MRI评估小鼠脑容量。在再灌注24小时后，采用常规自旋回波序列（TR/TE = 3000/12 ms，分辨率 = 0.0078 cm/像素，3次平均，总扫描时间 = 9分36秒）采集冠状位图像。分别对同侧和对侧半球的体积进行定量分析。半球脑容量的相对变化计算公式为 ((Vi - Vc)/Vc) × 100%。[2] 对于大鼠MCAo模型，在再灌注48小时后，采用类似的MRI方案，分辨率为0.0156 cm/像素。[2] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
AER-271（CAS号：634913-39-6）是一种前药，可在体内转化为活性化合物AER-270（CAS号：634913-38-5）。小鼠腹腔注射10 mg/kg AER-271后，AER-270的血浆峰浓度>500 ng/mL，脑组织峰浓度>100 ng/g。根据AER-271推算，AER-270的腹腔吸收/转化速率估计为0.10 min⁻¹，消除速率估计为0.029 min⁻¹。 [2]
在小鼠中，腹腔注射AER-270（0.8 mg/kg，溶于水中）后，AER-270的血浆峰浓度约为60 ng/mL。[2] 在接受大脑中动脉闭塞（MCAo）的大鼠中，采用AER-271持续静脉输注。负荷剂量为4 mg/kg，随后以0.03 mg/kg/hr的维持剂量给药，可使AER-270的血浆浓度达到降低脑水肿的水平。更高的维持剂量（0.1、0.4、2 mg/kg/hr）可使AER-270的血浆浓度更高（例如，0.4 mg/kg/hr时约为130 ng/mL，2 mg/kg/hr时约为350 ng/mL）。 [2] 在大鼠儿童窒息性心脏骤停模型中，于自主循环恢复（ROSC）时腹腔注射AER-271（5 mg/kg）负荷剂量，并配合预先充液的皮下（SQ）渗透性持续输注泵（0.08 mg/h × 24 h），可迅速达到并维持治疗药物浓度（基于小鼠缺血性卒中模型，AER-271的目标血浆浓度为70 ng/mL）。6小时（1475.99 ± 305.11 ng/mL）和24小时（1699.37 ± 181.50 ng/mL）时均证实了治疗浓度。[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在儿童窒息性心脏骤停大鼠模型中，AER-271（CAS#: 634913-39-6）治疗耐受性良好，对血流动力学或血清化学指标无明显影响。AER-271治疗组和载体对照组在心率、平均动脉压、体温、心肺复苏持续时间、血清乳酸、渗透压、电解质、葡萄糖或血细胞比容方面均无差异。[1]
AER-270（1或10 µM）在456种激酶的检测中未显示对IKK-β或任何其他激酶的抑制作用。两种已知的IKK-β抑制剂PS-1145和TPCA-1均未能抑制AQP4。 [2] 在一项广泛的配体筛选试验（结合试验）中，研究人员考察了AER-270与80种不同的药理学相关靶点（GPCR、神经递质受体、离子通道）的相互作用，结果发现1或2 µM的AER-270存在多个潜在的脱靶效应，但这些效应并未进行定量分析。未观察到对细胞色素P450的抑制作用。[2] |
| 参考文献 |
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| 分子式 |
C15H9CLF6NO5P
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|---|---|
| 分子量 |
463.6528
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| 精确质量 |
462.981
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| 元素分析 |
C, 38.86 H, 1.96 Cl, 7.65 F, 24.59 N, 3.02 O, 17.25 P, 6.68
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| CAS号 |
634913-39-6
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| PubChem CID |
10412080
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
3.5
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| tPSA |
95.9
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
11
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| 可旋转键数目(RBC) |
4
|
| 重原子数目 |
29
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| 分子复杂度/Complexity |
620
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
ClC1C([H])=C([H])C(=C(C=1[H])C(N([H])C1C([H])=C(C(F)(F)F)C([H])=C(C(F)(F)F)C=1[H])=O)OP(=O)(O[H])O[H]
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| InChi Key |
WSHXPHFIHYXZKC-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C15H9ClF6NO5P/c16-9-1-2-12(28-29(25,26)27)11(6-9)13(24)23-10-4-7(14(17,18)19)3-8(5-10)15(20,21)22/h1-6H,(H,23,24)(H2,25,26,27)
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| 化学名 |
2-{[3,5-Bis(trifluoromethyl) phenyl]carbamoyl}-4-chlorophenyl dihydrogen phosphate
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| 别名 |
AER 271 AER-271 AER271
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~125 mg/mL (~269.60 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.49 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.49 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1568 mL | 10.7840 mL | 21.5680 mL | |
| 5 mM | 0.4314 mL | 2.1568 mL | 4.3136 mL | |
| 10 mM | 0.2157 mL | 1.0784 mL | 2.1568 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03804476
Conditions:Stroke|Stroke, Acute|Stroke, Ischemic
HTS13286
RF03176
3-Phenoxy-1,2-propanediol
Nicotinanilide
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