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Aficamten (CK-3773274; CK-274)

别名: CK-3773274 CK274CK3773274 CK 274 CK 3773274 CK-274 Aficamten
目录号: V41555 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
Aficamten（以前称为 CK-3773274；CK-274）是一种口服生物可利用的心肌肌球蛋白抑制剂，具有治疗肥厚性心肌病 (HCM) 的潜力。
Aficamten (CK-3773274; CK-274) CAS号: 2364554-48-1
产品类别: Cardiac Myosin
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
10 mM * 1 mL in DMSO
1mg
5mg
10mg
25mg
50mg
100mg
250mg
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纯度/质量控制文件

纯度: ≥98%

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产品说明书
产品描述
Aficamten（以前称为 CK-3773274；CK-274）是一种口服生物可利用的心肌肌球蛋白抑制剂，具有治疗肥厚性心肌病 (HCM) 的潜力。 2021 年 12 月 10 日，FDA 授予 aficamten 突破性疗法认定，用于治疗症状性梗阻性肥厚型心肌病。心脏肌节的过度收缩可能对于遗传性肥厚型心肌病中潜在的病理性肥大和纤维化至关重要。
生物活性&实验参考方法
靶点
Myosin
体外研究 (In Vitro)
心肌肌节的高收缩性可能是遗传性肥厚型心肌病潜在的病理性肥大和纤维化所必需的。Aficamten（CK-274）是在吲哚啉化合物1的优化条件下发现的一种新型心肌肌球蛋白抑制剂。优化的重要进展是发现了一种Indane类似物（12），其具有较少的限制性结构-活性关系，可以快速改善类药物性质[1]。
体内研究 (In Vivo)
Aficamten 是一种下一代本土肌球蛋白制剂，可提供适合每日一次给药的近期人体半衰期，在数周内达到稳定状态，并显示出较大的国内加工窗口和明确的 PK/PD 联系 [1]。口服治疗后（小鼠 1 mg/kg、小鼠 2 mg/kg、大鼠 3 mg/kg、大鼠 8 mg/kg、狗 1 mg/kg 和猴 1 mg/kg），Aficasten 显示出中枢屏障生物利用度（模型 98） %、大鼠 55%、大鼠 58%、大鼠 79%、狗 45%、猴 41%）[1]。 Aficasten 揭示了最终消除半衰期（猴子为 4.5 小时，猴子为 3.0 小时，狗为 33.8 小时，以及 8.1 小时[1]。
酶活实验
心肌原纤维测定。[1]
为了在天然肌节的背景下评估化合物对全长心肌肌球蛋白ATP酶活性的影响，可以进行皮肤肌原纤维测定。牛心肌纤维可以通过在洗涤剂如triton X-100的存在下使牛心脏左心室组织匀浆而获得。这种处理去除了膜和大多数可溶性细胞质蛋白，但使心肌肌动蛋白器完好无损。肌原纤维制剂保持以Ca2+调节的方式水解ATP的能力。在存在和不存在化合物的情况下，这种肌原纤维制剂的ATP酶活性可以在Ca2+浓度下测定，Ca2+浓度激活到最大速率的限定分数（即25%、75%）。使用丙酮酸激酶和乳酸脱氢酶偶联酶系统评估小分子制剂抑制稳态ATP酶活性的能力，该系统通过将还原形式的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）氧化为氧化形式的烟胺腺嘌呤二核苷酸，将肌球蛋白产生的二磷酸腺苷（ADP）再生为三磷酸腺苷（ATP），从而在340nm处产生吸光度变化。在补充有60mM KCl和ATP的PM12缓冲液（12mM Pipes，2mM MgCl2，1mM DTT，pH 6.8）中进行肌原纤维ATP酶测定，所述缓冲液的KM约为特定肌原纤维系统的KM的3-10倍（0.5mM ATP用于快速骨骼，0.05mM ATP用于慢速骨骼和心脏）。使用0.6mM EGTA和足够的CaCl2控制钙浓度，以获得所需的游离钙浓度（使用网络资源计算http://www.stanford.edu/~cpatton/webmaxc/webmaxcS.htm）。叠氮化钠（0.25mM）被包括在心肌原纤维测定中（如有指示）以抑制非肌球蛋白ATP酶活性。在存在饱和浓度的非选择性肌球蛋白II抑制剂blebbistatin的情况下，通过减去ATP酶活性，从心脏和慢骨骼肌纤维测定（如指示）中减去非肌球蛋白ATP酶活性。肌原纤维的存在量约为0.25 mg/mL（快速骨骼）或1 mg/mL（慢速骨骼、心脏）。使用0.6mM EGTA和足够的CaCl2控制钙浓度，以获得所需的游离钙浓度（使用网络资源计算http://www.stanford.edu/~cpatton/webmaxc/webmaxcS.htm）。使用Envision或SpectraMax平板读取器在约25°C下进行吸光度测量（340 nm）。
细胞实验
冷冻保存平板人肝细胞测定。[1]
平板人肝细胞测定在Eurofins Pharma Discovery Services进行。在Eurofins Pharma Discovery Services进行了平板肝细胞测定，该测定用于通过测量人肝细胞培养物中CYP1A2、2B6和3A4的mRNA水平来确定CK-3773274对CYP亚型的潜在诱导。将肝细胞解冻，并在S54中以0.7 X 106个活细胞/mL的密度接种到胶原包被的96孔板中。肝细胞在37°C和5%CO2下培养。在接种后4小时，对肝细胞进行清洗，然后进行过夜恢复。接种24小时后，将肝细胞与受试化合物在培养基中孵育，培养基每天更换，总孵育72小时。接种后第5天，用RT-qPCR样品修复试剂洗涤和裂解肝细胞。在每种浓度下以0.1%的最终DMSO浓度将化合物分成三份进行测试。细胞裂解物用作信使核糖核酸模板，并使用寡聚物（dT）和随机引物的混合物通过RTPCR逆转录为cDNA。分别使用CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4序列特异性引物，并将GAPDH作为参考基因，通过单重两步RT-qPCR测定每种亚型的相对表达（与载体对照相比的倍数差异）。通过将每批肝细胞的倍数诱导与预先确定的临界值进行比较来分析每种测试化合物的诱导潜力。
动物实验
Pharmacokinetics. [1]
Pharmacokinetic parameters were determined in male and female SpragueDawley rats, n = 3, male beagle dogs, n = 3 (PO) and n =2 (IV), and male cynomolgus monkeys, n = 3, following single bolus intravenous and/or oral administration of compound. Blood samples were taken periodically beginning immediately before compound administration to 24 h after administration. The concentrations of compound in blood or plasma samples were analyzed by HPLC relative to a standard. Compounds were dosed orally either in solution or as suspensions to animals that were fasted for 12 h. Concentration of test article in skeletal muscle tissue was S56 determined by excision, weight determination and homogenization of tissue samples followed by compound extraction and HPLC quantitation relative to a standard in the same manner employed for blood and plasma determinations. Summary pharmacokinetic data were analyzed using WinNonlin®.
参考文献

[1]. Discovery of Aficamten (CK-274), a Next-Generation Cardiac Myosin Inhibitor for the Treatment of Hypertrophic Cardiomyopathy. J Med Chem. 2021 Oct 14;64(19):14142-14152.
其他信息
Drug Indication
Treatment of hypertrophic cardiomyopathy
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C18H19N5O2
分子量
337.375763177872
精确质量
337.153
元素分析
C, 64.08; H, 5.68; N, 20.76; O, 9.48
CAS号
2364554-48-1
PubChem CID
139331495
外观&性状
White to light brown solid powder
LogP
2.1
tPSA
85.8Ų
氢键供体(HBD)数目
1
氢键受体(HBA)数目
5
可旋转键数目(RBC)
4
重原子数目
25
分子复杂度/Complexity
490
定义原子立体中心数目
1
SMILES
CCC1=NC(=NO1)C2=CC3=C(C=C2)[C@@H](CC3)NC(=O)C4=CN(N=C4)C
InChi Key
IOVAZWDIRCRMTM-OAHLLOKOSA-N
InChi Code
InChI=1S/C18H19N5O2/c1-3-16-21-17(22-25-16)12-4-6-14-11(8-12)5-7-15(14)20-18(24)13-9-19-23(2)10-13/h4,6,8-10,15H,3,5,7H2,1-2H3,(H,20,24)/t15-/m1/s1
化学名
N-[(1R)-5-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide
别名
CK-3773274 CK274CK3773274 CK 274 CK 3773274 CK-274 Aficamten
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO : ~125 mg/mL (~370.50 mM)
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (6.17 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (6.17 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。
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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (6.17 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.9640 mL 14.8201 mL 29.6402 mL
5 mM 0.5928 mL 2.9640 mL 5.9280 mL
10 mM 0.2964 mL 1.4820 mL 2.9640 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
Phase 3 Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of Aficamten Compared to Placebo in Adults With Symptomatic nHCM
CTID: NCT06081894
Phase: Phase 3
Status: Recruiting
Date: 2024-05-28
Open-label Extension Study to Evaluate the Long-term Safety and Tolerability of Aficamten in Adults With HCM
CTID: NCT04848506
Phase: Phase 2
Status: Enrolling by invitation
Date: 2024-05-20
A Study to Evaluate the Effect of Aficamten in Pediatric Patients (Age 12 to <18 Years) With Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy (oHCM).
CTID: NCT06412666
Phase: Phase 2/Phase 3
Status: Not yet recruiting
Date: 2024-05-14
An Open-Label Study of Aficamten for Chinese Patients With Symptomatic oHCM
CTID: NCT06116968
Phase: Phase 3
Status: Recruiting
Date: 2024-03-06
Dose-finding Study to Evaluate the Safety, Tolerability, PK, and PD of CK-3773274 in Adults With HCM
CTID: NCT04219826
Phase: Phase 2
Status: Completed
Date: 2024-01-10
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