| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Ki: COX-1:2.3 nM; COX-2:3 nM; COX-4:2.9 nM
AG-024322 targets cyclin-dependent kinases (CDKs), specifically CDK1, CDK2, and CDK4. CDKs are a family of serine/threonine kinases that play a critical role in regulating the cell cycle. CDK1 is essential for the G2/M transition, CDK2 is important for the G1/S transition, and CDK4 is involved in the G1 phase progression. By inhibiting these CDKs, AG-024322 disrupts cell cycle progression, leading to cell cycle arrest and inhibition of cell proliferation. AG-024322 is an ATP-competitive inhibitor, meaning it binds to the ATP-binding site of the CDKs, preventing ATP binding and kinase activity. The Ki values for CDK1, CDK2, and CDK4 are in the 1-3 nM range, indicating high potency. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
浓度低于 3 μM 时，AG-024322（0.1-30 μM；24 小时）的毒性较低。人外周血单核细胞 (PBMC) 的 ATP 浓度用于测定其活力，这些细胞的 TC50 值为 1.4 μM [2]。AG-024322（0-120 nM）可抑制 HCT-116 细胞的增殖。在功能性细胞实验中，其 IC50 值为 120 nM，表明其效力略低 [2]。体外研究表明，AG-024322 是 CDK1、CDK2 和 CDK4 的强效抑制剂。它对这些激酶的抑制 Ki 值在 1-3 nM 范围内。在基于细胞的实验中，AG-024322 对 HCT-116 细胞显示出生长抑制作用，IC50 值为 120 nM。该化合物在浓度低于 3 μM 时对人外周血单核细胞 (PBMC) 的毒性较低，半数致死浓度 (TC50) 为 1.4 μM。AG-024322 可诱导癌细胞系凋亡，表现为 caspase 激活和 PARP 裂解。这些体外研究结果表明，AG-024322 是一种具有抗肿瘤活性的强效泛 CDK 抑制剂。
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| 体内研究 (In Vivo) |
AG-024322（静脉注射；2、6 和 10 mg/kg；连续 5 天）的平均血浆 AUC(0-24.5) 为 2.11 g/mL，2 mg/kg 剂量下未见副作用。6 mg/kg 剂量下可导致淋巴细胞减少和全血骨髓细胞减少。此外，10 mg/kg 剂量下，注射部位血管损伤引起肾小管变性[1]。AG-024322（20 mg/kg）可抑制已建立的人类肿瘤异种移植模型的生长，肿瘤生长抑制率 (TGI) 为 32% 至 86.4%。它还表现出剂量依赖性的抗癌作用[3]。MV522 肿瘤模型显示，AG-024322（20 mg/kg）可使肿瘤生长抑制率达到 65%。在最大耐受剂量 (MTD) 的一半剂量下，其肿瘤生长抑制率 (TGI) 为 52%；在 MTD 的四分之一剂量下，仅表现出轻微的抗肿瘤活性 [3]。体内研究表明，AG-024322 具有广谱抗肿瘤活性和明确的靶点调控。在临床前模型中，该化合物已被证实能够诱导细胞周期阻滞并发挥抗肿瘤活性。在食蟹猴中，AG-024322 以 2、6 和 10 mg/kg 的剂量进行静脉输注，持续 5 天。当剂量超过 6 mg/kg 时，观察到剂量依赖性的全血细胞减少性骨髓细胞减少以及淋巴结、脾脏和/或胸腺中的淋巴细胞耗竭。无不良反应剂量为 2 mg/kg，对应的平均血浆 AUC(0-24.5) 为 2.11 µg·h/mL。这些研究证明了 AG-024322 的体内活性和潜在毒性。
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| 酶活实验 |
AG-024322 的体外酶活性测定旨在评估其对 CDK1、CDK2 和 CDK4 激酶活性的抑制作用。在典型的测定中，将重组 CDK/细胞周期蛋白复合物（例如 CDK1/细胞周期蛋白 B、CDK2/细胞周期蛋白 A、CDK4/细胞周期蛋白 D）与肽底物和 ATP 在不同浓度的 AG-024322 存在下进行孵育。使用放射性测定法（例如 33P-ATP）或荧光法测量底物中磷酸盐的掺入情况。计算激酶活性的抑制率，并根据剂量-反应曲线确定 Ki 值。CDK1、CDK2 和 CDK4 的 Ki 值在 1-3 nM 范围内。这些测定方法可以定量评估 AG-024322 对其分子靶点的效力。
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| 细胞实验 |
体外细胞实验用于研究AG-024322对细胞周期进程和细胞活力的影响。一种常用的实验方法是用不同浓度的AG-024322处理癌细胞系（例如HCT-116结肠癌细胞）。采用MTT或CellTiter-Glo等方法评估细胞活力，并测定生长抑制的IC50值。用碘化丙啶染色细胞后，通过流式细胞术进行细胞周期分析。使用Annexin V染色或caspase-3/7激活实验检测细胞凋亡的诱导情况。通过Western blotting检测CDK底物（例如视网膜母细胞瘤蛋白Rb）的磷酸化水平，以确认靶点结合情况。这些细胞实验证实，AG-024322抑制CDK活性，并在癌细胞中发挥抗增殖和促凋亡作用。
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| 动物实验 |
动物/疾病模型：雄性和雌性食蟹猴[1]
剂量：2、6 和 10 mg/kg（毒性分析） 给药途径：静脉输注；5 天 实验结果：剂量 >6 mg/kg 时，导致剂量依赖性的全骨髓细胞减少和淋巴结、脾脏和/或胸腺淋巴细胞耗竭。已在临床前模型中对 AG-024322 进行了体内动物实验，包括食蟹猴的异种移植模型和毒理学研究。在异种移植模型中，将 AG-024322 给药于携带人肿瘤异种移植物的小鼠，并监测肿瘤生长情况。在毒理学研究中，食蟹猴接受不同剂量（2、6 和 10 mg/kg）的 AG-024322 静脉输注，持续 5 天。研究期间监测血液学参数，包括全血细胞计数。研究结束时，对骨髓和淋巴组织进行组织学检查。根据观察到的毒性反应确定无不良反应剂量。这些研究提供了 AG-024322 体内疗效和安全性的关键数据。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
AG-024322 的分子量为 418.44 g/mol，分子式为 C23H20F2N6，是一种固体化合物。AG-024322 在 DMSO 中的溶解度为 80 mg/mL (191.19 mM)。建议将粉末储存在 -20°C 下，最长可保存 3 年；或在溶剂中储存在 -80°C 下，最长可保存 1 年。体内给药的常用配方包含 10% DMSO、40% PEG300、5% Tween 80 和 45% 生理盐水。预计密度为 1.361 g/cm³。已在临床前模型中研究了其药代动力学性质，例如半衰期、生物利用度和组织分布。在食蟹猴中，无不良反应剂量为 2 mg/kg，总平均血浆 AUC(0-24.5) 为 2.11 µg h/mL。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
AG-024322 已在临床前毒理学研究中进行了评估。在食蟹猴中，给予剂量大于 6 mg/kg 的 AG-024322 会导致剂量依赖性的全血细胞减少性骨髓细胞减少以及淋巴结、脾脏和/或胸腺中的淋巴细胞耗竭。无不良反应剂量为 2 mg/kg。这些结果表明，该化合物的作用机制——抑制参与细胞周期进程的 CDK——可导致骨髓抑制和淋巴细胞耗竭，这与泛 CDK 抑制剂的预期靶向毒性相符。与所有研究用化学品一样，处理 AG-024322 时应遵循标准的实验室安全预防措施。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
AG-024322 已用于非霍奇金淋巴瘤和癌症治疗的临床试验。
AG-024322 是一种 CDK1/2/4 抑制剂，属于细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 抑制剂，具有抗肿瘤活性。AG-024322 选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶（特别是 CDK1、2 和 4），这些酶调控细胞周期进程。抑制 CDK 可导致细胞周期阻滞、诱导细胞凋亡，并抑制 DNA 复制和肿瘤细胞增殖。 AG-024322 是一种研究性化合物，尚未获准用于任何临床或治疗用途。它是一种强效的 ATP 竞争性泛 CDK 抑制剂，可抑制 CDK1、CDK2 和 CDK4，Ki 值在 1-3 nM 范围内。 AG-024322 显示出广谱抗肿瘤活性，并在体内具有明确的靶向调控作用。它能诱导细胞凋亡，可用于代谢性疾病的研究。该化合物的作用机制涉及抑制 CDK 活性，从而干扰细胞周期进程并抑制肿瘤细胞增殖。AG-024322 已被研究用于癌症治疗，但其开发可能受到靶向毒性（例如骨髓抑制）的限制。 |
| 分子式 |
C23H20F2N6
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|---|---|
| 分子量 |
418.44191
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| 精确质量 |
418.172
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| CAS号 |
837364-57-5
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| PubChem CID |
135413565
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
1.816
|
| tPSA |
81.22
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
| 可旋转键数目(RBC) |
5
|
| 重原子数目 |
31
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| 分子复杂度/Complexity |
611
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| InChi Key |
MEKASOQEXYKAKM-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C23H20F2N6/c1-3-26-9-14-10-27-11-17(12(14)2)13-4-5-19-16(6-13)21(31-30-19)23-28-20-8-15(24)7-18(25)22(20)29-23/h4-8,10-11,26H,3,9H2,1-2H3,(H,28,29)(H,30,31)
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| 化学名 |
N-[[5-[3-(4,6-difluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]-4-methylpyridin-3-yl]methyl]ethanamine
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| 别名 |
AG024322 AG 024322 AG-24322
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~238.98 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.97 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.97 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.3898 mL | 11.9491 mL | 23.8983 mL | |
| 5 mM | 0.4780 mL | 2.3898 mL | 4.7797 mL | |
| 10 mM | 0.2390 mL | 1.1949 mL | 2.3898 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT00147485 | TERMINATED | Drug: AG-024322 | Lymphoma, Non-Hodgkin Neoplasms |
Pfizer | 2004-12 | Phase 1 |
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