| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 靶点 |
AG-270 targets methionine adenosyltransferase 2A (MAT2A) (IC50 = 0.7 ± 0.1 nM for human MAT2A enzyme; EC50 = 3.2 ± 0.5 nM in MTAP-deleted HCT116 cells) [1]
AG-270 shows high selectivity for MAT2A over MAT1A (IC50 > 10,000 nM), with no significant activity against other adenosyltransferases [1] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
在体外 HCT116 MTAP 同系细胞模型中，AG-270 表现出选择性抗增殖活性，可有效降低细胞内 SAM 水平和 MTAP 无效性 [1]。在 HCT116 MTAP-null 细胞 SAM 中，72 小时后 AG-270 的 IC50 为 20 nM [1]。普遍存在的甲基供体 S-腺苷甲硫氨酸 (SAM) 的产生是由 MAT2A 进行的，MAT2A 是甲硫氨酸补救途径中的一种必需酶 [2]。
在MTAP纯合缺失癌细胞系（HCT116、MiaPaCa-2、A549-MTAPKO）中，AG-270 抑制细胞增殖，IC50值范围为2.8 nM至9.7 nM；在MTAP正常表达细胞中无抗增殖活性（IC50 > 1000 nM）[1] - LC-MS/MS检测显示，该药物可使MTAP缺失细胞内S-腺苷甲硫氨酸（SAM）水平降低70–80%，S-腺苷同型半胱氨酸（SAH）水平升高[1] - 以剂量依赖性方式抑制MAT2A酶活性，10 nM浓度下达到最大抑制率（>95%）；即使在10 μM浓度下也不影响MAT1A活性[1] - 在MTAP缺失胰腺癌（PANC-1-MTAPKO）和非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系中，与紫杉醇或吉西他滨联合使用具有协同作用，联合指数（CI）< 0.8[2] - 诱导MTAP缺失细胞发生G1期细胞周期阻滞和凋亡（Annexin V/PI染色显示，50 nM浓度处理72小时后，40–50%的细胞发生凋亡）[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在多种物种中，包括人类、小鼠、大鼠、狗和猴子，AG-270 表现出卓越的微粒体、肝细胞和体内代谢稳定性。对于小鼠、大鼠、猴子和狗，AG-270 相应的 T1/2 值为 5.9 h、4.2 h、4.8 h 和 21.3 h [1]。 AG-270（200 mg/kg，口服，每天一次，持续 38 天）耐受性良好，平均体重减轻不到 5%，并且在一个剂量的 KP4 MTAP 无效异种移植物中降低了肿瘤 SAM 水平和肿瘤生长依赖方式[1]。在癌症 PDX 模型中观察到联合治疗的益处。 AG-270 与紫杉烷类和吉西他滨联合产生额外的协同抗肿瘤活性，多西紫杉醇在 50% 的选定模型中产生完全肿瘤消退；患有非小细胞肺癌、胰腺癌和食道癌的肿瘤患者[2]。
在MTAP缺失HCT116异种移植小鼠模型中，口服给予AG-270（25 mg/kg，每日一次，连续21天），与溶媒对照组相比，肿瘤生长抑制率达78%；肿瘤组织分析显示SAM水平降低，切割型caspase-3表达增加[1] - 在MTAP缺失胰腺癌患者来源异种移植（PDX）模型中，AG-270（30 mg/kg，口服，每日一次）单药治疗实现65%的肿瘤生长抑制；与吉西他滨（100 mg/kg，腹腔注射，每周一次）联合使用时，抑制率提升至92%[2] - 在MTAP缺失NSCLC PDX模型中，AG-270（25 mg/kg，口服，每日一次）联合紫杉醇（10 mg/kg，静脉注射，每周一次）的肿瘤生长抑制率为89%，显著高于AG-270单药治疗的58%[2] - 在MiaPaCa-2（MTAP缺失）异种移植模型中，AG-270（40 mg/kg，每日一次）持续口服给药28天，6只小鼠中有3只出现肿瘤消退[1] |
| 酶活实验 |
MAT2A酶活性测定：将重组人MAT2A酶与L-甲硫氨酸和ATP在系列稀释的AG-270存在下共同孵育。37°C孵育60分钟后，通过LC-MS/MS定量产物SAM。绘制SAM生成抑制率与药物浓度曲线，计算IC50值[1]
- MAT1A选择性测定：在与MAT2A测定相同的条件下，用重组人MAT1A酶与AG-270（0.1 nM–10 μM）孵育。通过检测SAM的生成量评估酶活性，计算选择性比值（MAT1A IC50/MAT2A IC50）[1] |
| 动物实验 |
动物/疾病模型：胰腺KP4 MTAP基因敲除异种移植小鼠模型[1]。
剂量：10-200 mg/kg。 给药途径：po（口服灌胃）每日一次，持续38天。 实验结果： 导致KP4 MTAP缺失异种移植瘤中肿瘤SAM水平和肿瘤生长呈剂量依赖性降低（TGI = 36% (10 mg/kg)、48% (30 mg/kg)、66% (100 mg/kg) 和 67% (200 mg/kg)）。 异种移植瘤模型：将5 × 10⁶个MTAP缺失的HCT116或MiaPaCa-2细胞皮下注射到6-8周龄的雌性裸鼠体内。当肿瘤体积达到100-150 mm³时，将小鼠随机分为载体组和治疗组（每组n = 7）。 AG-270 配制成 0.5% 羟丙基甲基纤维素/0.1% Tween 80 的口服混悬液，每日一次，剂量为 25–40 mg/kg，疗程 21–28 天。每 3 天测量一次肿瘤体积 [1] - PDX 模型（单药治疗）：将患者来源的 MTAP 缺失的胰腺癌组织皮下植入裸鼠体内。当肿瘤体积达到 150–200 mm3 时，小鼠接受 AG-270（30 mg/kg，口服，每日一次）治疗，疗程 28 天。记录肿瘤重量和体积，并收集肿瘤组织进行代谢物分析[2] - PDX联合模型：MTAP缺失的非小细胞肺癌或胰腺癌PDX小鼠接受AG-270（25 mg/kg，口服，每日一次）联合紫杉醇（10 mg/kg，静脉注射，每周一次）或吉西他滨（100 mg/kg，腹腔注射，每周一次）治疗4周。载体对照组接受单药治疗或联合载体治疗。肿瘤生长抑制率以对照组为基准进行计算[2] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在小鼠中，口服AG-270（25 mg/kg）的生物利用度为78 ± 6%，给药后1.5小时达到Cmax = 2.8 ± 0.4 μM [1]
- 血浆半衰期（t1/2）为4.2 ± 0.7小时（小鼠）、6.8 ± 1.1小时（大鼠）和9.5 ± 1.3小时（狗）；小鼠的 AUC0–24h 为 12.6 ± 1.8 μM·h [1] - 小鼠组织分布分析显示，药物在肝脏中蓄积量高（组织/血浆比值 = 5.3 ± 0.8），在肾脏（3.1 ± 0.5）和肿瘤（2.7 ± 0.4）中蓄积量中等，在脑组织中蓄积量低（0.2 ± 0.1）[1] - 人肝微粒体代谢研究表明，AG-270 主要通过 CYP3A4 和 CYP2C9 代谢，对主要 CYP450 同工酶无显著抑制作用[1] - 大鼠肾脏排泄约占药物总清除率的 15%[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在对大鼠进行的 28 天重复剂量毒性研究中（口服剂量为 10、30、100 mg/kg/天），AG-270 不会引起明显的体重减轻或死亡；在 100 mg/kg 剂量下观察到 ALT 和 AST 轻度升高（≤正常值上限的 1.5 倍）[1]
- 在犬类（28 天研究，剂量分别为 5、15 和 50 mg/kg/天）中，剂量高达 50 mg/kg/天时，未观察到对血液学参数、肾功能或组织病理学的不良影响[1] - 通过平衡透析法测定，AG-270 的血浆蛋白结合率分别为：人血浆 91 ± 2%，大鼠血浆 89 ± 3%，犬血浆 90 ± 2%[1] - 在犬类中，剂量高达 50 mg/kg/天时，未观察到 QT 间期显著延长[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
MAT2A抑制剂AG-270是一种口服小分子甲硫氨酸腺苷转移酶IIα (MAT2A)抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。AG-270给药后可抑制MAT2A的活性。MAT2A是一种代谢酶，负责生成S-腺苷-L-甲硫氨酸(SAM)。SAM是细胞转甲基化反应中甲基基团的主要供体，这些反应调控基因表达、细胞生长和分化。MAT2A活性在甲基硫代腺苷磷酸化酶(MTAP)缺陷的癌细胞中尤为重要。MTAP是甲硫氨酸补救途径中的关键酶，在某些人类癌症中会发生基因缺失。抑制MAT2A可能抑制MTAP缺失型癌症中肿瘤细胞的生长，这些癌症严重依赖SAM合成。
AG-270是一种首创的口服MAT2A抑制剂，旨在治疗MTAP纯合缺失型肿瘤，这种肿瘤的SAM生物合成依赖于MAT2A[1]。 - 其作用机制涉及SAM的耗竭，SAM是DNA和组蛋白甲基化的关键辅助因子，导致MTAP缺失型肿瘤细胞的转录失调和细胞死亡[1]。 - AG-270显示出治疗MTAP缺失型实体瘤（胰腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌）的临床潜力，可作为单药治疗或与紫杉烷类或吉西他滨联合治疗[2]。 - 在临床前研究中，AG-270的脱靶活性极低，这使其具有良好的毒性特征。 [1] |
| 分子式 |
C30H31N5O2
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|---|---|
| 分子量 |
493.5994
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| 精确质量 |
489.216
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| CAS号 |
2201056-66-6
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| 相关CAS号 |
2201056-66-6 (free);2761546-65-8 (sodium);
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| PubChem CID |
134307820
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
5.6
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| tPSA |
78.8
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
| 可旋转键数目(RBC) |
6
|
| 重原子数目 |
37
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| 分子复杂度/Complexity |
997
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
O=C1C(C2C([H])=C([H])C(=C([H])C=2[H])OC([H])([H])[H])=C(N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=N2)N([H])C2([H])C([H])(C3=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C3([H])[H])C([H])(C3C([H])=C([H])C([H])=C([H])C=3[H])N([H])N21
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| InChi Key |
LSOYYWKBUKXUHQ-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C30H27N5O2/c1-37-23-17-15-21(16-18-23)26-28(32-24-14-8-9-19-31-24)33-29-25(20-10-4-2-5-11-20)27(34-35(29)30(26)36)22-12-6-3-7-13-22/h3,6-10,12-19,34H,2,4-5,11H2,1H3,(H,31,32)
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| 化学名 |
3-(cyclohexen-1-yl)-6-(4-methoxyphenyl)-2-phenyl-5-(pyridin-2-ylamino)-1H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-one
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| 别名 |
AG-270AG 270AG270
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~4 mg/mL (~8.17 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 4.75 mg/mL (9.70 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 47.5 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 4.75 mg/mL (9.70 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 47.5mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0259 mL | 10.1297 mL | 20.2593 mL | |
| 5 mM | 0.4052 mL | 2.0259 mL | 4.0519 mL | |
| 10 mM | 0.2026 mL | 1.0130 mL | 2.0259 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
ZS34
MAT2A-IN-19
MAT2A-IN-17
MAT2A-IN-16
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