| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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描述：Aleglitazar（RG-1439；RO-0728804；RG1439；RO0728804）是一种新型强效的过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARα 和 PPARγ）激动剂，具有潜在的抗糖尿病作用。Aleglitazar 是一种 PPAR 调节剂，对 PPARα 和 PPARγ 具有很强的亲和力，可用于 2 型糖尿病患者，有助于提高胰岛素敏感性、调节血糖和血脂水平。目前正在进行 III 期临床试验，研究其作为 2 型糖尿病潜在治疗药物的疗效。除了对血脂和血糖指标的积极作用外，阿格列扎（Aleglitazar）可能在改善2型糖尿病患者的心血管危险因素和血糖控制方面发挥治疗作用。
| 靶点 |
PPARγ (IC50 = 19 nM); PPARα (IC50 = 38 nM)
PPARα (IC50 = 0.038 μM; EC50 = 0.050 μM, 156% effect relative to Farglitazar) PPARγ (IC50 = 0.019 μM; EC50 = 0.021 μM, 67% effect relative to Edaglitazone) PPARδ (EC50 = 0.053 μM, 22% effect relative to GW501516)[1] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
阿格列汀对PPARα表现出物种选择性，其在人、大鼠和小鼠PPARα中的EC50值分别为50 nM、2.26 µM和2.34 µM[1]。
阿格列汀（0.01-40 µM；12-48小时）在30 µM和40 µM浓度下显著增加乳酸脱氢酶（LDH）的释放，但在0.1 µM至20 µM浓度下则无此作用[2]。 阿格列汀（0.01-20 µM；48小时）降低高血糖（HG，25 mM葡萄糖）诱导的caspase-3活性、细胞色素C释放和细胞凋亡[2]。 阿格列汀提高暴露于高血糖水平的细胞的存活率[2]。 阿格列汀减弱高血糖诱导人源心肌细胞、心脏特异性过氧化物酶体增殖物激活受体γ敲除小鼠和野生型小鼠心肌细胞发生凋亡、caspase-3活性增强和细胞色素C释放，并提高细胞活力。高血糖降低抗氧化能力，而阿格列扎显著减弱了这种作用。阿格列扎可抑制高血糖诱导的人源心肌细胞和野生型小鼠心肌细胞中活性氧的产生。阿格列扎改善了暴露于高血糖环境的细胞的活力。单独使用针对过氧化物酶体增殖物激活受体α (PPARα) 的短干扰RNA (siRNA) 或单独使用针对过氧化物酶体增殖物激活受体γ (PPARγ) 的siRNA 可部分阻断其保护作用，而同时使用针对PPARα和PPARγ的siRNA则可完全阻断其保护作用。结论：在短期体外模型中，阿格列汀通过联合激活PPARα和PPARγ来保护心肌细胞免受高血糖诱导的细胞凋亡。[2] 阿格列汀在结合和转录激活实验中均显示出对PPARα和PPARγ受体的强效激动活性。人PPARα配体结合域与(S)-2Aa和SRC-1共激活因子片段复合物的X射线晶体结构以2.2 Å分辨率解析，揭示了配体羧酸根与Ser、His和Tyr残基之间存在四个强氢键（所有氢键距离≤3.0 Å）。类似地，与人PPARγ配体结合域的三元复合物以2.3 Å分辨率解析，显示出类似的结合模式。中心苯并噻吩连接基紧密地嵌入蛋白质空腔中。[1] 结构-活性关系表明，R1侧链长度和尺寸的增加增强了对PPARγ的活性，但由于PPARα中裂隙较小（Phe363↔Ile354差异），降低了对PPARα的亲和力。(R)-异构体几乎没有活性。苯基噁唑上的邻位取代完全消除了活性。[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
阿格列汀（0.3–3.0 mg/kg；腹腔注射；每日一次；持续7天）可改善轻度脑缺血的解剖学和功能性结果[3]。
阿格列汀可抑制NO的产生、促炎细胞因子的释放、迁移和吞噬作用，以及其他一些小胶质细胞活化的重要方面[3]。 阿格列汀可减轻缺血后脑炎症反应[3]。 在db/db小鼠中，口服阿格列汀（0.3或3 mg/kg/d）12天可降低非空腹血糖水平并改善口服葡萄糖耐量。在剂量降低十倍的情况下，(S)-2Aa 的疗效与罗格列酮相当。[1] 在一项针对 Zucker fa/fa 大鼠的高胰岛素-正常血糖钳夹试验中，(S)-2Aa 治疗 7 天后，与罗格列酮 (3 mg/kg/d) 和法格列扎 (10 mg/kg/d) 相比，显著改善了胰岛素抵抗（HOMA-IR 指数）。[1] 在接受 (S)-2Aa 治疗 12 天的人类 ApoAI 转基因小鼠中，(S)-2Aa 提高了高密度脂蛋白胆固醇 (HDLc) 水平，并诱导了 HDL 颗粒大小的变化。其作用不如非诺贝特显著，但非诺贝特的用药剂量要高 100-1000 倍。相比之下，纯PPARγ激动剂法格列扎对高密度脂蛋白胆固醇（HDLc）没有影响。[1] 在（糖尿病前期）恒河猴中，(S)-2Aa显示出卓越的疗效，预计由于其在灵长类动物中具有更高的效力，因此会转化为更强的药效学效应。[1] |
| 酶活实验 |
在本研究中，研究人员将人源心肌细胞、心脏特异性过氧化物酶体增殖物激活受体γ敲除小鼠或野生型小鼠的心肌细胞在正常血糖或高血糖（葡萄糖浓度为25 mM）条件下进行培养。细胞用不同浓度的阿格列扎处理48小时。研究人员检测了处理后心肌细胞的活力、凋亡、caspase-3活性、细胞色素C释放、总抗氧化能力和活性氧生成。人源心肌细胞被转染了针对过氧化物酶体增殖物激活受体α或过氧化物酶体增殖物激活受体γ的短干扰RNA[2]。
采用Binggeli等人描述的标准方案进行放射性配体结合试验，以确定人PPARα和PPARγ的IC50值。在表达相应人PPAR受体的细胞中，使用荧光素酶转录报告基因检测来测量功能性转录激活。据报道，其作用与法格列扎（对 PPARα 的疗效为 100%）和依达格列酮（对 PPARγ 的疗效为 100%）相当。[1] 采用与 Burgermeister 等人 (Mol. Endocrinol. 2006, 20, 809) 类似的方法，获得了人 PPARα-LBD 与 (S)-2Aa 和 SRC-1 共激活因子片段的共晶体。数据在实验室内部使用旋转阳极 (λ=1.5418 Å) 收集，最大分辨率为 2.2 Å。晶体属于正交晶系 P212121 空间群，晶胞轴为 a=42.4 Å，b=76.1 Å，c=98.5 Å。使用 PDB 条目 1K71 的 A 链通过分子置换法确定结构并进行精修。利用差分电子密度通过实空间精修确定配体的位置。[1] 人PPARγ-LBD与(S)-2Aa和SRC-1的共晶体也采用类似方法获得，数据收集分辨率为2.3 Å。晶体属于正交晶系P212121空间群，晶胞轴为a=53.9 Å，b=70.0 Å，c=88.5 Å。该结构通过分子置换法，使用PDB登录号1PRG的A链进行解析和精修。[1] |
| 细胞实验 |
细胞系：人源心肌细胞 (HCM)、野生型小鼠心肌细胞 (mCM-WT)
浓度：0.01 µM、0.05 µM、0.1 µM、0.5 µM、1 µM、5 µM、10 µM、20 µM、30 µM、40 µM 孵育时间：12 小时、24 小时、48 小时 结果：在 30 µM 和 40 µM 浓度下 LDH 释放增加。 使用荧光素酶报告基因系统，在转染了人 PPARα、PPARγ 或 PPARδ 受体的细胞中进行功能性转录激活分析。用测试化合物处理细胞，并测量荧光素酶活性。计算了 EC50 值，并将效应表示为参考激动剂（PPARα 激动剂为 Farglitaazar，PPARγ 激动剂为 Edaglitazone，PPARδ 激动剂为 GW501516）诱导的最大反应的百分比。[1] |
| 动物实验 |
雄性 129S6/SvEv 小鼠（24-30 g），大脑中动脉闭塞 (MCAo) 模型[3]
0.3 mg/kg，3.0 mg/kg 腹腔注射，每日一次，连续 7 天 db/db 小鼠：(S)-2Aa 每日一次口服给药，剂量为 0.3 或 3 mg/kg/d，连续 12 天。在最后一次给药（前一天灌胃给药）后的第二天，小鼠禁食过夜后进行口服葡萄糖耐量试验 (OGTT)。在昼夜节律转换后的早晨测量非空腹血糖。[1] Zucker fa/fa 大鼠：动物接受 (S)-2Aa 治疗 7 天后，进行高胰岛素-正常血糖钳夹试验。 HOMA-IR 指数根据口服葡萄糖耐量试验 (OGTT) 0 时（葡萄糖负荷前）测得的空腹血浆胰岛素和空腹血糖 (FBG) 水平计算得出，公式为：HOMA-IR = (空腹胰岛素 (mU/ml) × FBG (mM)) / 22.5。[1] 人 ApoAI 转基因小鼠：(S)-2Aa 给药 12 天。采用快速蛋白液相色谱法 (FPLC) 测定混合血浆（每组 8 只）中的血脂水平。同时评估了高密度脂蛋白 (HDL) 颗粒大小的变化。[1] 恒河猴：(S)-2Aa 在（糖尿病前期）恒河猴中进行了测试，结果显示其疗效显著（具体剂量方案未详细说明）。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
总清除率：大鼠为 6.2 ml/min/kg，食蟹猴为 1.6 ml/min/kg。
生物利用度：大鼠为 70%，食蟹猴为 68%。 半衰期：大鼠为 4 小时，食蟹猴为 12.9 小时。[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在采用乳酸脱氢酶 (LDH) 释放进行细胞毒性评估时，浓度为 0.1 至 20 μM 的阿格列汀 (Aleglitazar) 在 12、24 或 48 小时后，并未显著增加人源心肌细胞和野生型小鼠心肌细胞的 LDH 释放。然而，在 30 和 40 μM 浓度下，LDH 释放显著增加。[2]
一项 III 期临床试验 (AleCardio) 因安全性问题以及在降低心血管事件和死亡率方面疗效不佳而被终止。生产商终止了 AleCardio 试验以及所有其他涉及阿格列汀的试验。[2] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
由罗氏公司研发的在研药物Aleglitazar目前正在进行一项名为ALECARDIO的III期临床试验。该药物旨在研究其用于治疗2型糖尿病患者以降低心血管疾病死亡率和发病率的疗效。Aleglitazar是一种过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂，可同时激活PPARα和PPARγ两种受体亚型。在II期临床试验SYNCHRONY中，Aleglitazar在2型糖尿病患者中展现出对血脂和血糖水平的协同控制作用，且副作用和毒性更低。Aleglitazar是一种具有降血糖活性的双重过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂。阿格列汀可同时与PPARα和PPARγ结合，降低血糖、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG）水平，同时升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL）水平。该药可用于治疗糖尿病和心血管疾病。药物适应症：阿格列汀已被研究用于治疗2型糖尿病，以降低心血管疾病的死亡率和发病率。作用机制：阿格列汀是一种过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂，其设计合理，可同时作用于PPARα和PPARγ受体亚型。PPARα激动剂控制血脂水平，从而改善血脂异常；PPARγ激动剂控制血糖水平，从而提高糖尿病患者的胰岛素敏感性。
阿格列汀是一种平衡的双重PPARα/γ激动剂，旨在同时解决糖尿病患者的高血糖和心血管风险增加的问题。它是一种具有苯并噻吩核心的α-烷氧基-β-芳基丙酸衍生物。该化合物对PPARα表现出物种选择性，其功能亲和力从人源受体到啮齿动物受体下降了近两个数量级，这解释了尽管小鼠体内高密度脂蛋白胆固醇（HDLc）显著升高，但其降脂作用却不明显。(S)-2Aa与人源PPARα和PPARγ配体结合域共结晶的坐标已存入蛋白质数据库（PDB），PDB ID分别为3G8I（PPARα）和3G9E（PPARγ）。该化合物以商品名Aleglitazar成功完成了II期临床开发。[1] |
| 分子式 |
C24H23NO5S
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|---|---|
| 分子量 |
437.51
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| 精确质量 |
437.13
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| 元素分析 |
C, 65.89; H, 5.30; N, 3.20; O, 18.28; S, 7.33
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| CAS号 |
475479-34-6
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| 相关CAS号 |
475479-34-6
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| PubChem CID |
10274777
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| 外观&性状 |
White to yellow solid powder
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| 密度 |
1.29
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| 沸点 |
665.151ºC at 760 mmHg
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| 闪点 |
356.071ºC
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| 折射率 |
1.627
|
| LogP |
5.128
|
| tPSA |
110.03
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
9
|
| 重原子数目 |
31
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| 分子复杂度/Complexity |
586
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
CC1=C(CCOC2=CC=C(C[C@@H](C(O)=O)OC)C3=C2C=CS3)N=C(C4=CC=CC=C4)O1
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| InChi Key |
DAYKLWSKQJBGCS-NRFANRHFSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C24H23NO5S/c1-15-19(25-23(30-15)16-6-4-3-5-7-16)10-12-29-20-9-8-17(14-21(28-2)24(26)27)22-18(20)11-13-31-22/h3-9,11,13,21H,10,12,14H2,1-2H3,(H,26,27)/t21-/m0/s1
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| 化学名 |
(2S)-2-methoxy-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-1-benzothiophen-7-yl]propanoic acid
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| 别名 |
RG-1439; RO-0728804; RG1439; R 1439; Aleglitazar (USAN); Aleglitazar [USAN]; R1439; RO0728804; RO 0728804; RG 1439; R-1439; Aleglitazar
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ≥ 50 mg/mL (~114.3 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.71 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.71 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.2857 mL | 11.4283 mL | 22.8566 mL | |
| 5 mM | 0.4571 mL | 2.2857 mL | 4.5713 mL | |
| 10 mM | 0.2286 mL | 1.1428 mL | 2.2857 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT01197911 | Completed | Drug: aleglitazar | Healthy Volunteer | Hoffmann-La Roche | September 2010 | Phase 1 |
| NCT01701739 | Completed | Drug: aleglitazar Drug: digoxin |
Healthy Volunteer | Hoffmann-La Roche | October 2012 | Phase 1 |
| NCT01679639 | Completed | Drug: aleglitazar Drug: rifampicin |
Healthy Volunteer | Hoffmann-La Roche | August 2012 | Phase 1 |
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VSP-77
NC-2100
PPARγ agonist 20
KRP-105
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