| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
CB1 cannabinoid receptor – no binding affinity (IC₅₀, Ki, EC₅₀) values are reported in this study; only qualitative description of high affinity and competition with CP 55,940 and THC is mentioned in the Introduction.
AM6538 targets the cannabinoid receptor 1 (CB1), a G protein-coupled receptor that is the primary target of Δ⁹-tetrahydrocannabinol (THC), the psychoactive component of cannabis. As a CB1 antagonist, AM6538 blocks the effects of endogenous cannabinoids and exogenous cannabinoid agonists. The compound exhibits high affinity for CB1 and binds in a pseudo-irreversible manner, meaning that it dissociates very slowly from the receptor. This property makes AM6538 useful for studying receptor occupancy and for evaluating the efficacy of cannabinoid agonists. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
AM6538 是一种大麻素拮抗剂，能够以洗涤稳定的方式与 HEK-293 细胞中表达的 CB1 受体结合 [1]。体外实验表明，AM6538 与 HEK-293 细胞中表达的 CB1 受体具有高亲和力结合。该化合物以洗涤稳定的方式结合，表明其结合动力学为拟不可逆性。在功能性实验中，AM6538 作为 CB1 受体拮抗剂，能够阻断大麻素激动剂的作用。该化合物的高亲和力和缓慢的解离动力学使其可用于受体占有率研究以及评估大麻素完全激动剂和部分激动剂的表观效力。AM6538 是利莫那班的结构类似物。
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| 体内研究 (In Vivo) |
用 AM6538 (1~10 mg/kg) 处理的小鼠不会出现大麻素激动剂的镇痛作用 [1]。AM6538 (10 mg/kg) 可部分恢复 AM4054 的作用。所有大麻素激动剂的 τ 值均被 AM6538 剂量依赖性地降低，表明可及受体的数量减少。在治疗后长达七天的时间里，AM6538 对 THC 的剂量反应功能产生强烈的、持久的拮抗作用 [1]。
(1) 在雄性 CD-1 小鼠中，AM6538 (0.1–10 mg/kg，腹腔注射，预处理 1 小时) 在温水缩尾试验中剂量依赖性地拮抗大麻素激动剂（AM4054、THC、WIN 55,212）的镇痛作用。较低剂量使激动剂剂量-效应曲线右移；较高剂量（3–10 mg/kg）使曲线下移，降低最大效应。AM4054 的 ED₅₀ 从 0.38 mg/kg（对照组）增加到 3 mg/kg AM6538 后的 2.47 mg/kg，并在 10 mg/kg 后增加到 >10 mg/kg。对于 THC，0.3 mg/kg AM6538 使曲线趋于平缓，最大效应低于 50%；WIN 55,212 的 ED₅₀ 从 2.8 mg/kg 增加到 3 mg/kg AM6538 后的 18.0 mg/kg。[1] (2) 在小鼠中，AM6538（10 mg/kg）的拮抗作用可持续长达 7 天。注射后1小时，AM4054（10 mg/kg）仅产生37±11%的MPE；24-48小时部分恢复（AM4054的ED₅₀：24小时为2.46 mg/kg，48小时为1.22 mg/kg），7天后完全恢复（ED₅₀ = 0.25 mg/kg）。对于THC，48小时的ED₅₀为196.8 mg/kg，7天的ED₅₀为32.3 mg/kg。 [1] (3) 在训练松鼠猴区分 AM4054 (0.01 mg/kg，肌注) 和载体后，AM6538 (1 或 3 mg/kg，肌注，预处理 1 小时) 呈剂量依赖性地拮抗 AM4054 的辨别刺激效应，使 ED₅₀ 从 0.004 mg/kg（对照组）变为 0.025 mg/kg（1 mg/kg 组）和 0.24 mg/kg（3 mg/kg 组）。这种拮抗作用持续超过 7 天；在 3 mg/kg 组给药 7 天后，AM4054 的 ED₅₀ 仍为 0.009 mg/kg，而对照组为 0.004 mg/kg。[1] (4) Tau 值（操作效能）由这些变化计算得出。在小鼠中，THC 的对照组 tau 值为 4.6，WIN 55,212 为 6.8，AM4054 为 10.1。给予 3 mg/kg AM6538 后，tau 值分别降至 0.6（THC）、2.1（WIN 55,212）和 2.7（AM4054），表明剩余受体比例分别为 12%、31% 和 27%。此外，还对 tau 值随时间的恢复情况进行了定量分析。[1] 在体内，已对小鼠进行了 AM6538 的研究，以评估其对大麻素激动剂诱导的镇痛作用的影响。用 AM6538（1-10 mg/kg）处理的小鼠，其大麻素激动剂的镇痛作用减弱，证实了该化合物在体内的 CB1 受体拮抗活性。该化合物具有长效且类似不可逆的结合特性，使其适用于需要持续阻断CB1受体的研究。AM6538可能对未来需要暂时降低大麻素受体可用性的研究有用。 |
| 酶活实验 |
AM6538 的体外酶/受体结合试验通常包括使用表达重组 CB1 受体的细胞膜制备物进行放射性配体结合研究。[³H]-CP55940 或其他标记的大麻素配体用于测量 AM6538 的竞争性置换作用。将该化合物与膜制备物和标记配体一起孵育，过滤后测量结合的放射性。结合亲和力 (Ki) 由竞争曲线计算得出。通过洗脱实验评估结合的伪不可逆性，在洗脱实验中，经过充分洗涤后测量结合的配体。
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| 细胞实验 |
AM6538 的体外细胞实验采用表达重组 CB1 受体的细胞系，例如 HEK-293 细胞。细胞用浓度范围为 0.1 nM 至 10 µM 的 AM6538 处理。通过放射性配体结合实验评估受体结合情况。通过测量 CB1 介导的信号通路（例如 cAMP 积累、ERK 磷酸化或钙动员）来评估功能性拮抗作用。评估该化合物阻断激动剂诱导效应的能力。洗脱实验证实了结合的伪不可逆性。
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| 动物实验 |
（1）小鼠镇痛：使用雄性CD-1小鼠（25-30 g）。温水缩尾试验采用52.0±0.5 °C的温水，设定8秒截止时间。每个实验阶段测量两次基线缩尾潜伏期。采用累积给药方案：每次注射后测量缩尾潜伏期，然后给予下一次剂量；每次注射使累积剂量增加0.5个对数单位。在预先注射溶剂、AM6538（0.1-10 mg/kg，腹腔注射）或利莫那班（1-10 mg/kg）60分钟后测定激动剂剂量-效应函数。在时间进程研究中，给予AM6538（10 mg/kg）或利莫那班，并在1小时、24小时、48小时或7天后重新测定激动剂函数。每只小鼠测试一次或两次，两次测试间隔至少1周。 [1]
(2) 猴子药物辨别：六只成年雄性松鼠猴（Saimiri sciureus）接受训练，在双杆FR-10强化程序下，通过电击回避来区分AM4054（0.01 mg/kg，肌注）和溶剂。测试阶段采用累积剂量的AM4054（0.001–0.01 mg/kg，肌注），在每个阶段开始时给药。AM6538（1或3 mg/kg，肌注）在测试前1小时或测试前不同时间（2、4、7天）给药。测量反应分布（AM4054-操作杆百分比）和反应率。ED₅₀值根据剂量-效应曲线计算。[1] (3) 所有药物均配制于5%乙醇、5% Emulphor-620和90%生理盐水中；剂量以游离碱表示。 AM6538 和 AM4054 由东北大学药物发现中心合成。[1] AM6538 的体内动物实验通常使用小鼠。该化合物通过腹腔注射或静脉注射给药，剂量范围为 1 至 10 mg/kg。在有无 AM6538 的情况下，评估大麻素激动剂对镇痛、体温过低或其他大麻素介导效应的影响。该化合物阻断激动剂效应的能力证实了其对 CB1 受体的拮抗作用。可进行受体占有率研究，以将结合与功能效应联系起来。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
AM6538 的药代动力学特性与其长效且具有假不可逆结合的特征相符。给药后，该化合物能达到较高的受体占有率，并由于其与 CB1 受体的解离缓慢而持续较长时间。该化合物在组织中的半衰期受其高亲和力和缓慢解离速率的影响。包括吸收、分布、代谢和排泄在内的详细药代动力学参数尚未得到充分表征。该化合物的假不可逆结合特性使其适用于持续受体阻滞研究。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
AM6538 的临床前毒性数据有限。作为利莫那班（rimonabant）的结构类似物，利莫那班因精神副作用而撤市，AM6538 可能存在类似的安全性问题。然而，该化合物主要用作研究工具而非治疗药物。在动物研究中，该化合物以治疗剂量给药，未见严重毒性报告。与任何实验性化合物一样，建议谨慎优化剂量。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
AM6538 是一种与 CB1 受体结合的大麻素拮抗剂，它是一种假性不可逆的 CB1 受体拮抗剂，能够与受体形成紧密且不易被洗涤的结合，这已在体外实验中得到证实（用 AM6538 预孵育可导致非竞争性结合，且该结合在洗涤后仍然存在）。在体内实验中，AM6538 在小鼠和猴子体内均能产生持久的拮抗作用（长达 7 天），因此可用于受体失活研究。通过以梯度方式减少可用的 CB1 受体，AM6538 可用于通过激动剂作用的操作模型来评估激动剂的效力（τ 值）。结果表明，在小鼠体内，THC 的效力（τ 值约为 4.6）低于 WIN 55,212（τ 值约为 6.8）和 AM4054（τ 值约为 10.1）。目前尚未提及 AM6538 的临床开发、FDA 批准或治疗适应症；它仅用作研究工具。 [1]
AM6538 是一种长效、高亲和力、拟不可逆的 CB1 受体拮抗剂，是利莫那班的结构类似物。其分子式为 C26H25Cl2N5O4，分子量为 542.41 g/mol。该化合物以洗脱稳定的方式与 CB1 受体结合，用于评估大麻素激动剂的疗效。它可能适用于需要暂时降低大麻素受体可用性的研究。AM6538 仅供研究使用。 |
| 分子式 |
C26H25CL2N5O4
|
|---|---|
| 分子量 |
542.413803815842
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| 精确质量 |
541.128
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| CAS号 |
1245626-00-9
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| PubChem CID |
46912833
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
6.8
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| tPSA |
105
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
| 可旋转键数目(RBC) |
7
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| 重原子数目 |
37
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| 分子复杂度/Complexity |
847
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
CC1=C(N(N=C1C(=O)NN2CCCCC2)C3=C(C=C(C=C3)Cl)Cl)C4=CC=C(C=C4)C#CCCO[N+](=O)[O-]
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| InChi Key |
KXXKUWQMQUYUSE-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C26H25Cl2N5O4/c1-18-24(26(34)30-31-14-4-2-5-15-31)29-32(23-13-12-21(27)17-22(23)28)25(18)20-10-8-19(9-11-20)7-3-6-16-37-33(35)36/h8-13,17H,2,4-6,14-16H2,1H3,(H,30,34)
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| 化学名 |
4-[4-[2-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-5-(piperidin-1-ylcarbamoyl)pyrazol-3-yl]phenyl]but-3-ynyl nitrate
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| 别名 |
AM6538 AM 6538 AM-6538
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~180 mg/mL (~331.85 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 4.5 mg/mL (8.30 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 45.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.61 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.8436 mL | 9.2181 mL | 18.4362 mL | |
| 5 mM | 0.3687 mL | 1.8436 mL | 3.6872 mL | |
| 10 mM | 0.1844 mL | 0.9218 mL | 1.8436 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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