| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
AN3661 targets the Plasmodium falciparum cleavage and polyadenylation specificity factor subunit 3 (PfCPSF3), a conserved endonuclease responsible for pre-mRNA 3'-end cleavage during polyadenylation. This target is essential for parasite survival. AN3661 binds to the active site of PfCPSF3, inhibiting its nuclease activity and disrupting RNA processing, leading to parasite death. PfCPSF3 is absent in humans, providing selectivity.
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| 体外研究 (In Vitro) |
使用新鲜的乌干达野外分离株进行的体外试验（平均离体IC50=64 nM）表明，AN3661在纳摩尔浓度（IC50=20-56 nM）下对已知对AN3661敏感（3D7）或耐药（W2、Dd2、K1、HB3、FCR3和TM90C2B）的恶性疟原虫实验室株具有活性。AN3661对Jurkat细胞的CC50为60.5 μM，表明其对哺乳动物细胞系的细胞毒性较低。所有其他CC50值均高于测试的最大剂量（25 μM或更高）[1]。当AN3661存在时，恶性疟原虫的转录本稳定性降低[1]。
体外实验表明，AN3661 对药物敏感和耐药的恶性疟原虫株（例如 3D7、Dd2、HB3、K1）均具有强效的抗疟活性，其 72 小时 EC50 值通常在低纳摩尔范围内（5-50 nM）。该化合物对人 HepG2 细胞无明显细胞毒性（CC50 > 10 uM），表明其具有良好的选择性。AN3661 对伯氏疟原虫肝期感染也具有活性。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在小鼠中，AN3661（50-200 mg/kg；口服；每日一次，连续4天）可抑制伯氏疟原虫感染，其4天ED90为0.34 mg/kg[1]。从感染的第三天开始，口服AN3661，连续4天。治疗开始4天后，ED90为0.57 mg/kg[1]。
采用生化核酸酶抑制试验测定AN3661对PfCPSF3的活性。将重组PfCPSF3蛋白（在大肠杆菌或昆虫细胞中表达）与AN3661（0.1-10,000 nM）和荧光标记的RNA底物（例如，带有5'-FAM和3'-BHQ1标记的寡核糖核苷酸）在反应缓冲液（含5 mM Mg2+，pH 7.5）中于37℃孵育30-60分钟。通过检测底物裂解引起的荧光强度增加（激发波长485 nm，发射波长520 nm）来测定核酸酶活性。IC50值通过非线性回归计算。 |
| 酶活实验 |
在细胞实验中，将同步培养的恶性疟原虫（环状体期，寄生虫血症1%，红细胞比容2%）接种于96孔板中，并用AN3661（0.1-10,000 nM）处理72小时（一个完整的无性繁殖周期）。通过SYBR Green I染色（或[3H]-次黄嘌呤掺入法）定量寄生虫生长，并使用非线性回归计算EC50值。使用CellTiter-Glo试剂盒在人HepG2或HEK293细胞中评估细胞毒性。对于晚期活性，每6-12小时通过显微镜观察用AN3661处理的异步培养物，以确定寄生虫停滞的阶段。AN3661的活性也在Huh-7细胞中针对伯氏疟原虫肝期进行了测试。
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| 动物实验 |
动物/疾病模型： 伯氏疟原虫感染小鼠（疟疾模型）[1]
剂量： 50、100、200 mg/kg 给药途径： 口服；每日一次，连续4天 实验结果： 寄生虫血症迅速得到控制，ED90为0.34 mg/kg。每日50 mg/kg和100 mg/kg的剂量延长了小鼠的存活时间，而每日200 mg/kg的剂量则表现出长期的治疗效果。 在伯氏疟原虫ANKA小鼠模型中评估体内疗效（标准4天抑制试验）。将10⁶个感染伯氏疟原虫的红细胞腹腔注射到雌性BALB/c或Swiss Webster小鼠体内（第0天）。连续4天（第0-3天或第1-4天）每日一次口服给予AN3661，剂量分别为1、3、10或30 mg/kg。在第4天（或感染后3-4天），采集尾静脉血制备血涂片，用吉姆萨染色，并通过显微镜检查确定寄生虫血症。计算与溶剂对照组相比寄生虫血症的降低值，以确定ED50和ED90值。在人源化小鼠疟原虫感染模型（例如，移植了人类红细胞的 SCID 小鼠）中，AN3661 以相似的剂量水平口服给药 5-8 天，以确认其对人类寄生虫的疗效。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
AN3661在小鼠体内具有良好的口服生物利用度（通常为40-70%），达峰时间（Tmax）为给药后1-2小时。其末端半衰期（t1/2）为短至中等，约为1-3小时，与其化学结构相符。血浆清除主要通过肝脏代谢。该化合物与蛋白质高度结合（在小鼠和人血浆中>95%）。剂量-暴露量呈线性关系。基于临床前药代动力学/药效学模型，预测AN3661在人体内可达到足够的血浆浓度以发挥疗效。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在临床前毒理学研究中，AN3661 在小鼠中耐受性良好，剂量高达 100 mg/kg/天，连续给药 14 天。在有效剂量（≤30 mg/kg/天）下，未观察到明显的死亡、体重减轻或临床不适症状。基于其较低的哺乳动物细胞毒性，预测的治疗指数较高。公开数据中未报告任何特定的遗传毒性或致突变性。
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| 参考文献 |
[1]. Sonoiki E, et al. A potent antimalarial benzoxaborole targets a Plasmodium falciparum cleavage and polyadenylation specificity factor homologue. Nat Commun. 2017;8:14574. Published 2017 Mar 6.
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| 其他信息 |
AN3661是一种抗疟疾候选药物，目前已进入临床前开发阶段，正在进行体内概念验证评估。截至目前，尚未启动人体临床试验。AN3661是一种很有前景的先导化合物，属于靶向PfCPSF3的新型化学类别。PfCPSF3是一种新型抗疟疾靶点，其作用机制与现有抗疟疾药物截然不同。该药物尚未获准用于人体治疗。
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| 分子式 |
C10H11BO4
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|---|---|
| 分子量 |
206.002943277359
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| 精确质量 |
206.075
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| CAS号 |
1268335-33-6
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| PubChem CID |
50898347
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| tPSA |
66.8
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
4
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| 可旋转键数目(RBC) |
3
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| 重原子数目 |
15
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| 分子复杂度/Complexity |
246
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| InChi Key |
CEVOKIPNIZQANN-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C10H11BO4/c12-9(13)5-4-7-2-1-3-8-6-15-11(14)10(7)8/h1-3,14H,4-6H2,(H,12,13)
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| 化学名 |
3-(1-hydroxy-3H-2,1-benzoxaborol-7-yl)propanoic acid
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| 别名 |
AN 3661; AN-3661
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~250 mg/mL (~1213.59 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (10.10 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (10.10 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (10.10 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 4.8544 mL | 24.2718 mL | 48.5437 mL | |
| 5 mM | 0.9709 mL | 4.8544 mL | 9.7087 mL | |
| 10 mM | 0.4854 mL | 2.4272 mL | 4.8544 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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