| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Trypanothione reductase (TR) is the primary molecular target of Antitrypanosomal agent 1. TR is a flavoprotein oxidoreductase that is unique to trypanosomatid parasites and is essential for maintaining intracellular redox balance by reducing trypanothione disulfide (T[S]₂) to trypanothione (T[SH]₂) using NADPH as a cofactor. This enzyme plays a central role in the parasite's defense against oxidative stress, which is critical for survival within the host. The compound acts as an antagonist, binding to the enzyme and inhibiting its catalytic activity. The inhibition is competitive with respect to the substrate trypanothione. Antitrypanosomal agent 1 also inhibits glutathione reductase (GR), a mammalian homolog, but with an IC₅₀ of 64.8 μM, which is approximately 20-fold higher than its IC₅₀ for TR, demonstrating significant selectivity for the parasitic enzyme. This selectivity is a key feature of the compound, as it suggests that the compound can effectively target the parasite's redox machinery while sparing the host's equivalent system. The inhibition of TR leads to a disruption of the parasite's thiol redox balance, accumulation of trypanothione disulfide, and increased susceptibility to oxidative damage, ultimately resulting in parasite death.
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| 体外研究 (In Vitro) |
抗锥虫药物 1（化合物 8a）对锥虫硫还原酶 (TR) 的选择性为 20（GR IC50/TR IC50）[1]。
在无细胞酶活性测定中，抗锥虫药物 1 对锥虫硫还原酶 (TR) 表现出强效且特异性的抑制作用，IC₅₀ 为 3.3 μM。该活性通过测量反应混合物中 340 nm 处的吸光度下降来确定，该吸光度对应于 NADPH 的氧化。反应混合物包含重组 TR、其底物锥虫硫二硫化物以及不同浓度的化合物。该化合物对哺乳动物同源物谷胱甘肽还原酶 (GR) 的抑制作用显著较弱，IC₅₀ 为 64.8 μM，TR 与 GR 的选择性指数约为 20。这种选择性表明该化合物优先靶向寄生虫酶，从而可能降低宿主毒性的风险。该化合物对寄生虫本身具有体外活性，并在以布氏锥虫为模型的细胞实验中得到证实，其EC₅₀值为1 μM。酶抑制与抗寄生虫活性之间的相关性表明，其主要作用机制确实是抑制TR。该化合物的活性呈剂量依赖性，其疗效可能受细胞摄取和细胞内积累等因素的影响。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
现有文献中关于抗锥虫药物 1 的体内活性数据有限。然而，基于其对布氏锥虫（Trypanosoma brucei）的强效体外活性（EC₅₀ = 1 μM）以及其良好的理化性质，包括分子量 282.59 和 logP 值 3.929，预计该药物在非洲锥虫病动物模型中具有一定的体内疗效。通常，此类研究采用小鼠模型，将小鼠感染布氏锥虫，然后通过灌胃或腹腔注射给予不同剂量的化合物。通过显微镜检查血涂片监测寄生虫血症并记录存活时间来评估疗效。该化合物的中等亲脂性表明其可能具有良好的口服生物利用度和组织分布，这对于药物到达血液和其他组织中的寄生虫至关重要。然而，要全面评估其治疗潜力，还需要进行详细的体内药代动力学和药效学研究，包括剂量反应关系以及针对疾病不同阶段的疗效。该化合物对TR的选择性高于GR，提示其安全性良好，但这仍需体内研究证实。
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| 酶活实验 |
在无细胞体系中评估锥虫硫还原酶 (TR) 抑制的标准方案包括分光光度法测定。重组 TR 由合适的表达系统表达和纯化。测定混合物通常包含 100 mM 磷酸钾缓冲液（pH 7.5）、0.2 mM NADPH、0.2 mM 二硫化锥虫硫以及不同浓度的待测化合物。加入酶后启动反应，使用微孔板读数仪监测 340 nm 处吸光度的下降，该吸光度下降与 NADPH 的氧化成正比。反应的初始速率由吸光度曲线的线性部分计算得出。每种化合物浓度下的抑制百分比均相对于不含抑制剂的对照组计算。IC₅₀ 值代表抑制 50% 酶活性所需的化合物浓度，通过将数据拟合到四参数逻辑模型来确定。为了评估选择性，采用相同的实验方案，但使用哺乳动物来源的谷胱甘肽还原酶 (GR)，并以二硫化谷胱甘肽为底物。将化合物对 GR 的抑制作用与其对 TR 的抑制作用进行比较，以计算选择性指数。
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| 细胞实验 |
抗锥虫药物 1 的体外细胞活性通常采用基于刃天青的荧光测定法进行评估。将布氏锥虫寄生虫在适宜的培养基（例如添加了胎牛血清的 HMI-9 培养基）中培养，培养条件为 37°C、5% CO₂ 的湿润环境。将寄生虫以每孔约 2 × 10⁴ 个细胞的密度接种于 96 孔板中。向孔中加入一系列稀释的待测化合物，并孵育 72 小时。孵育后，向每个孔中加入刃天青（一种非荧光蓝色染料）。具有活跃代谢的活细胞会将刃天青还原为试卤灵，一种高荧光性的粉红色化合物。使用微孔板读数仪测量荧光强度，激发波长为 560 nm，发射波长为 590 nm。荧光信号与活细胞数量成正比。每种化合物浓度下的抑制率均相对于未处理的对照孔计算。EC₅₀ 值代表使寄生虫存活率降低 50% 的浓度，由剂量反应曲线确定。通常使用相同的检测方法平行评估化合物对哺乳动物细胞（例如人 HeLa 或 HEK293 细胞）的细胞毒性，以确定选择性指数。
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| 动物实验 |
在体内疗效研究中，通常采用非洲锥虫病小鼠模型。雌性BALB/c或CD-1小鼠（通常为6-8周龄）经腹腔注射感染约1 × 10⁴个布氏锥虫寄生虫。感染建立1-3天后，以不同剂量（通常通过灌胃或腹腔注射）每日一次或两次，持续4-7天，给予小鼠抗锥虫药物1。对照组仅接受赋形剂。每日通过尾静脉血涂片显微镜检查监测寄生虫血症。计数每个高倍视野下的寄生虫数量，并对感染程度进行分级。在整个研究过程中记录小鼠的体重和存活率。治疗结束后，通过比较治疗组和对照组的寄生虫血症水平和存活率来评估化合物的疗效。如果一种化合物能显著降低寄生虫血症并延长小鼠的生存期（与溶剂对照组相比），则认为该化合物有效。为了进行更严格的评估，可以使用“治愈”模型，即在治疗后对小鼠进行长期监测，以确定感染是否已完全清除。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
现有文献中对抗锥虫药物 1 的详细药代动力学性质报道不多。然而，基于其理化特性，可以做出一些预测。该化合物的分子量为 282.59，logP 值为 3.929，且具有适量的氢键供体 (1) 和受体 (2)。这些特性表明该化合物可能具有中等的口服生物利用度，因为它符合利平斯基五规则中关于药物相似性的参数。该化合物可溶于 DMSO（溶解度约为 25 mg/mL）和水（溶解度约为 10 mg/mL），表明其具有良好的水溶性，适合制剂开发。在体内，预计该化合物将分布于全身，包括血液和组织，这对于治疗非洲锥虫病等全身性感染至关重要。代谢可能通过肝细胞色素 P450 酶进行，并通过肾脏或胆道途径排泄。然而，诸如半衰期（t₁/₂）、分布容积（Vd）、清除率（CL）和口服生物利用度（%F）等具体参数尚未通过实验测定。需要开展进一步研究，包括血浆蛋白结合率和代谢稳定性测定，以全面表征该化合物的药代动力学特征。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
由于抗锥虫药物 1 是一种研究用化学品，并非用于人体，因此其毒理学数据有限。处理该化合物时应遵守标准安全预防措施。目前尚未公开披露具体的毒性研究，例如动物模型中的急性或慢性毒性、遗传毒性或心脏毒性（例如，hERG 通道抑制）。然而，该化合物对锥虫硫酮还原酶的选择性高于谷胱甘肽还原酶（IC₅₀ 分别为 3.3 μM 和 64.8 μM），表明其可能具有良好的安全性，因为它不太可能抑制关键的宿主酶。该化合物的中等亲脂性（logP 3.929）可能与一些脱靶效应的风险相关，但尚未对此进行评估。在缺乏正式毒理学研究的情况下，研究人员应谨慎处理该化合物，使用适当的个人防护装备并遵循机构安全指南。该化合物尚未获准用于临床，仅应用于临床前研究环境。
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| 参考文献 |
[1]. Martyn DC, et al. High-throughput screening affords novel and selective trypanothione reductase inhibitors with anti-trypanosomal activity. Bioorg Med Chem Lett. 2007 Mar 1;17(5):1280-3.
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| 其他信息 |
抗锥虫药物1是一种用于研究锥虫硫酮代谢和开发非洲锥虫病新疗法的研究工具。其作用机制是选择性抑制锥虫硫酮还原酶，该酶是寄生虫抗氧化防御系统中的关键酶。该化合物是通过高通量筛选发现的，并在药物化学文献中有所提及。目前尚未获准用于临床。
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| 分子式 |
C11H14CL3NO
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|---|---|
| 分子量 |
282.5940
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| 精确质量 |
281.014
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| CAS号 |
75144-12-6
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| PubChem CID |
2876896
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.22g/cm3
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| 沸点 |
341.9ºC at 760 mmHg
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| 闪点 |
160.6ºC
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| 折射率 |
1.544
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| LogP |
3.929
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| tPSA |
20.31
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
2
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| 可旋转键数目(RBC) |
4
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| 重原子数目 |
16
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| 分子复杂度/Complexity |
221
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
ClC1=C(C([H])=C([H])C(=C1[H])C(C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])=O)Cl.Cl[H]
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| InChi Key |
PRRKQCKNKRZOPV-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C11H13Cl2NO.ClH/c1-14(2)6-5-11(15)8-3-4-9(12)10(13)7-8;/h3-4,7H,5-6H2,1-2H3;1H
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| 化学名 |
1-(3,4-dichlorophenyl)-3-(dimethylamino)propan-1-one;hydrochloride
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~25 mg/mL (~88.47 mM)
H2O : ~10 mg/mL (~35.39 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.85 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.85 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.5387 mL | 17.6935 mL | 35.3870 mL | |
| 5 mM | 0.7077 mL | 3.5387 mL | 7.0774 mL | |
| 10 mM | 0.3539 mL | 1.7693 mL | 3.5387 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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