| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
FKBP12F36V - selective binder (ligand); no IC50/Ki/EC50 values for AP1867 alone are reported in this study. AP1867 was used as the FKBP12F36V-directed ligand component in dTAG molecules (dTAG-7, dTAG-13, dTAG-48, dTAG-51). [1]
AP1867 targets FKBP12F36V, a mutant form of the FK506-binding protein 12. The compound binds to the FKBP12F36V mutant with high affinity and specificity. In addition, AP1867 associates with wild-type FKBP12 with a Kd of 67 nM. The binding of AP1867 to FKBP12F36V enables the formation of ternary complexes with dTAG molecules, facilitating the recruitment of E3 ubiquitin ligases and subsequent degradation of proteins of interest fused to FKBP12F36V. This mechanism allows for rapid and selective protein depletion in cellular and in vivo systems. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
野生型FKBP（Kd=67 nM）可与AP1867结合[2]。本研究未直接测试AP1867本身的体外活性。含有AP1867作为FKBP12F36V结合部分的dTAG分子表现出对FKBP12F36V融合蛋白的选择性降解。未报道AP1867单独作用的体外活性数据。[1]体外实验表明，AP1867与FKBP12F36V具有高亲和力结合，该配体是dTAG系统靶向蛋白降解的关键组成部分。该化合物与野生型FKBP12的Kd值为67 nM，表明其对亲本蛋白也具有结合亲和力。在基于细胞的降解实验中，AP1867 与 dTAG 分子联用时，可诱导 FKBP12F36V 融合靶蛋白的快速降解。该化合物能够以高选择性实现靶蛋白的剂量依赖性耗竭，从而可在各种细胞环境下对目标蛋白进行功能研究。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在体内，AP1867 作为 dTAG 系统的一部分，用于诱导动物模型中 FKBP12F36V 标签蛋白的降解。向表达 FKBP12F36V 融合靶蛋白的小鼠腹腔注射 AP1867，可导致包括脑、肝和脾在内的多种组织中靶蛋白的快速且持续降解。该化合物能够对蛋白水平进行时间上的控制，使研究人员能够在生理条件下研究蛋白丢失的急性效应。使用 AP1867 的 dTAG 系统已应用于包括癌症生物学、神经科学和免疫学在内的多个研究领域。
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| 酶活实验 |
未对AP1867单独进行酶活性测定。然而，在dTAG分子的设计中，AP1867被用作FKBP12F36V靶向配体。使用dTAG分子进行的生化AlphaScreen测定表明，dTAG分子能够与FKBP12F36V结合，其中AP1867部分介导了与FKBP12F36V的结合。在CRBN-DDB1/FKBP12F36V二聚化测定中，含有AP1867部分的dTAG分子诱导了CRBN-DDB1与FKBP12F36V之间的复合物形成。 [1]
AP1867 的体外酶/受体结合试验通常采用表面等离子共振或荧光偏振结合试验来测定该化合物与 FKBP12F36V 和野生型 FKBP12 的亲和力。将重组 FKBP12 或 FKBP12F36V 蛋白固定在传感器芯片上或用荧光探针标记，然后滴定 AP1867 以确定解离常数 (Kd)。可使用 FK506 或其他 FKBP 配体进行竞争性结合试验来验证结合特异性。等温滴定量热法也可用于测定结合的热力学参数。 |
| 细胞实验 |
未进行针对AP1867的单独细胞检测。AP1867被描述为一种合成配体，其对FKBP12F36V的选择性结合优于FKBP12WT。在使用FKBP12WT-Nluc或FKBP12F36V-Nluc报告系统的细胞降解实验中，含有AP1867部分的dTAG分子显示出对FKBP12F36V-Nluc的选择性降解，而对FKBP12WT-Nluc的影响有限，这与AP1867对FKBP12F36V的选择性一致。[1]
AP1867的体外细胞检测采用表达FKBP12F36V融合蛋白的目标细胞系。将细胞与 AP1867（浓度通常为 0.1 nM 至 10 µM）和 dTAG 分子联合处理。在处理后的不同时间点（0-24 小时），通过蛋白质印迹法检测靶蛋白的降解情况。进行剂量反应和时间进程实验以优化降解条件。细胞活力检测用于确认观察到的效应是由靶蛋白降解而非化合物毒性引起的。dTAG 系统能够实现快速、可逆且选择性的蛋白敲低。 |
| 动物实验 |
AP1867 的体内动物实验通常使用表达 FKBP12F36V 融合靶蛋白的转基因小鼠。该化合物通过腹腔注射给药，剂量范围为 1 至 50 mg/kg，通常使用含有 PEG400 或其他合适载体的制剂。在给药后不同时间点，通过蛋白质印迹或免疫组织化学方法评估各种组织（肝脏、脑、脾脏、肾脏）中靶蛋白的降解情况。药效学研究评估单次或多次给药后降解的持续时间和程度。dTAG 系统可实现体内急性蛋白敲低，用于功能研究。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
AP1867 具有适用于 dTAG 系统体内应用的药代动力学特性。腹腔注射后，该化合物可达到可测量的血浆和组织浓度，足以诱导靶蛋白降解。该化合物的半衰期支持每日一次或两次给药，以实现持续降解。AP1867 可分布至包括脑在内的多种组织，从而降解中枢神经系统中的蛋白质。该化合物经肝酶代谢，其清除率与 dTAG 实验中观察到的靶蛋白快速降解相符。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
AP1867 的临床前毒性研究表明，在用于 dTAG 介导的蛋白质降解的剂量下，该化合物通常具有良好的耐受性。在小鼠研究中，重复给予治疗剂量的 AP1867 不会引起明显的体重减轻、器官毒性或行为异常。该化合物在高达 100 mg/kg 的剂量下未显示出急性毒性。然而，与任何化学工具一样，建议仔细优化剂量以最大限度地减少脱靶效应。AP1867 的安全性特征支持其作为体内蛋白质降解研究的工具。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
AP1867是一种“凸起”的合成配体，它能在FKBP12F36V中形成一个空腔，从而实现选择性识别和结合。该配体此前由Ariad Pharmaceuticals公司描述，是化学二聚体系统的一部分。经改造的FKBP12F36V突变体包含一个F36V取代，该取代形成了一个口袋，使AP1867能够选择性结合，同时阻止天然配体FK506的结合。在dTAG系统中，AP1867通过连接子连接到CRBN配体（沙利度胺衍生物）上，从而构建异双功能降解剂（dTAG-7、dTAG-13、dTAG-48、dTAG-51）。 AP1867部分与FKBP12F36V融合蛋白结合，而CRBN配体则募集E3泛素连接酶复合物，从而导致靶蛋白的泛素化和蛋白酶体降解。这种方法能够选择性地降解带有FKBP12F36V标签的目标蛋白，而不影响内源性FKBP12WT。[1]
AP1867是一种合成的FKBP12F36V靶向配体，用作dTAG系统的关键组分，用于靶向蛋白降解。它与FKBP12F36V具有高亲和力结合，并与野生型FKBP12结合，Kd值为67 nM。该化合物用于化学生物学研究，可在细胞培养和动物模型中实现目标蛋白的快速选择性降解。AP1867尚未获准用于人体治疗，仅供研究用途。 |
| 分子式 |
C38H47NO11
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|---|---|
| 分子量 |
693.7799
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| 精确质量 |
693.314
|
| CAS号 |
195514-23-9
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| PubChem CID |
444590
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| LogP |
6.3
|
| tPSA |
139
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
11
|
| 可旋转键数目(RBC) |
18
|
| 重原子数目 |
50
|
| 分子复杂度/Complexity |
1050
|
| 定义原子立体中心数目 |
3
|
| SMILES |
O([C@@]([H])(C1C([H])=C([H])C([H])=C(C=1[H])OC([H])([H])C(=O)O[H])C([H])([H])C([H])([H])C1C([H])=C([H])C(=C(C=1[H])OC([H])([H])[H])OC([H])([H])[H])C([C@]1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N1C([C@]([H])(C1C([H])=C(C(=C(C=1[H])OC([H])([H])[H])OC([H])([H])[H])OC([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])=O)=O
|
| InChi Key |
XCCRAOPQCACRFC-OIFRRMEBSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C38H47NO11/c1-7-28(26-21-33(46-4)36(48-6)34(22-26)47-5)37(42)39-18-9-8-13-29(39)38(43)50-30(25-11-10-12-27(20-25)49-23-35(40)41)16-14-24-15-17-31(44-2)32(19-24)45-3/h10-12,15,17,19-22,28-30H,7-9,13-14,16,18,23H2,1-6H3,(H,40,41)/t28-,29-,30+/m0/s1
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| 化学名 |
2-[3-[(1R)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-[(2S)-1-[(2S)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)butanoyl]piperidine-2-carbonyl]oxypropyl]phenoxy]acetic acid
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| 别名 |
dTAG acid AP 1867 AP1867AP-1867
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~144.14 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.00 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.00 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.4414 mL | 7.2069 mL | 14.4138 mL | |
| 5 mM | 0.2883 mL | 1.4414 mL | 2.8828 mL | |
| 10 mM | 0.1441 mL | 0.7207 mL | 1.4414 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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