| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
ART558 targets DNA polymerase Polθ, an enzyme involved in DNA repair. It acts as an allosteric inhibitor of the polymerase function of Polθ. ART558 does not inhibit other human DNA polymerases, namely Polα, Polδ, Polη and Polγ, as well as a panel of 78 oncology-focused kinases, including PARP1 and PARP2.
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| 体外研究 (In Vitro) |
在先前描述的BRCA1缺陷同源模型中，ART558（0~10 μM；7天）与PARP抑制剂奥拉帕尼联合使用时表现出合成致死性[1]。在用ART558（5 μM；0~72小时；BRCA2野生型或BRCA2-/-细胞）处理的细胞中，γH2AX积累[1]。ART558不影响非同源末端连接，但抑制主要的Polβ介导的DNA修复机制——θ介导的末端连接。在携带BRCA1或BRCA2突变的肿瘤细胞中，ART558造成DNA损伤，促进合成致死性，并增强PARP抑制剂的作用。在53BP1缺陷细胞中，ART558升高单链DNA的生物标志物水平并增强合成致死性；然而，当诱导末端切除的DNA核酸酶被抑制时，这些效应会逆转，表明这些效应与合成致死过程相关。用ART558处理后，YFP标记的全长Polθ在激光诱导的DNA损伤位点的停留时间更长[1]。体外实验表明，ART558对Polθ的抑制IC50为7.9 nM。在BRCA1缺陷的同源模型中，ART558（0~10 μM；7天）与PARP抑制剂奥拉帕尼联合使用时表现出合成致死性。用ART558（5 μM；0~72小时）处理的细胞中γH2AX积累。ART558抑制Polθ介导的DNA修复机制——θ介导的末端连接，但不影响非同源末端连接。在具有 BRCA1 或 BRCA2 突变的肿瘤细胞中，ART558 会导致 DNA 损伤，促进合成致死，并放大 PARP 抑制剂的作用。
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| 体内研究 (In Vivo) |
现有资料中关于ART558体内活性数据的详细信息并不多。该化合物是一种用于研究Polθ在DNA修复和癌症中功能的研究工具。预计它在探索合成致死性和PARP抑制剂耐药性的研究中具有应用价值，但目前尚无动物模型中具体的体内疗效数据。
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| 酶活实验 |
ART558 的体外酶活性测定包括测量 Polθ 聚合酶活性的抑制情况。将重组 Polθ 与 DNA 底物和核苷酸在不同化合物浓度下孵育。通过使用放射性或荧光法定量 DNA 合成的减少量来确定 IC50 值 (7.9 nM)。
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| 细胞实验 |
细胞活力测定[1]
细胞类型： BRCA2 野生型或 BRCA2−/− 细胞 测试浓度： 0~10 μM 孵育时间： 7 天 实验结果： 在先前描述的 BRCA1 同源模型中以及与 PARPi 奥拉帕尼联合使用时，证实了合成致死性。联合作用不足。 蛋白质印迹分析[1] 细胞类型： BRCA2 野生型或 BRCA2−/− 细胞 测试浓度： 5μM 孵育时间： 0~72 小时 实验结果： 显示细胞内 γH2AX 积累。 细胞实验采用 BRCA2 野生型或 BRCA2-/- 细胞进行。细胞用浓度范围为 0 至 10 μM 的 ART558 处理长达 72 小时。通过蛋白质印迹法评估 γH2AX 积累，以此作为 DNA 损伤的标志。使用标准检测方法评估细胞活力，以评价合成致死性。 |
| 动物实验 |
现有资料中未详细列出ART558的体内动物研究数据。该化合物是一种用于研究Polθ功能的研究工具。供应商提供的文件和引用的主要文献中均未报告具体的动物模型、给药方案和疗效数据。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
所提供的资料来源中未包含ART558的药代动力学数据。该化合物的分子量为418.41 g/mol，分子式为C21H21F3N4O2，计算得到的LogP值为3.9。它可溶于DMSO（在DMSO中的浓度为10 mM，即4.2 mg/mL），应以粉末形式在-20°C下保存，有效期最长为3年。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
现有资料中未报告ART558的毒性数据。作为一种研究化合物，它不适用于治疗用途。该化合物已在浓度高达10 μM的细胞试验中进行过评估，但尚未确定其具体的毒理学特征。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
ART558 是一种用于研究 Polθ 介导的癌症 DNA 修复的实验化合物。它是一种强效且选择性的变构抑制剂，可诱导 BRCA 基因合成致死和 DNA 损伤。该化合物仅供研究使用，可从商业供应商处购买。其发现过程已发表于相关文献（Zatreanu D 等，Nat Commun. 2021 年 6 月 17 日；12(1):3636）。
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| 分子式 |
C21H21F3N4O2
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|---|---|
| 分子量 |
418.412255048752
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| 精确质量 |
418.161
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| CAS号 |
2603528-97-6
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| PubChem CID |
156068882
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
3.9
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| tPSA |
80.5
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
8
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| 可旋转键数目(RBC) |
3
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| 重原子数目 |
30
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| 分子复杂度/Complexity |
679
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| 定义原子立体中心数目 |
2
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| SMILES |
FC(C1C=C(C)N=C(C=1C#N)N1CC[C@H]([C@H]1C(N(C)C1C=CC=C(C)C=1)=O)O)(F)F
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| InChi Key |
YHMDHAMZFMNMTF-MSOLQXFVSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C21H21F3N4O2/c1-12-5-4-6-14(9-12)27(3)20(30)18-17(29)7-8-28(18)19-15(11-25)16(21(22,23)24)10-13(2)26-19/h4-6,9-10,17-18,29H,7-8H2,1-3H3/t17-,18+/m1/s1
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| 化学名 |
(2S,3R)-1-[3-cyano-6-methyl-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-3-hydroxy-N-methyl-N-(3-methylphenyl)pyrrolidine-2-carboxamide
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮和光照。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~170 mg/mL (~406.30 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 5 mg/mL (11.95 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 50.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 配方 2 中的溶解度: 4.25 mg/mL (10.16 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 42.5 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.3900 mL | 11.9500 mL | 23.9000 mL | |
| 5 mM | 0.4780 mL | 2.3900 mL | 4.7800 mL | |
| 10 mM | 0.2390 mL | 1.1950 mL | 2.3900 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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