| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Human 5-HT7 Receptor (IC50 = 0.83 nM); Human 5-HT7 Receptor (Ki = 0.6 nM) 5-HT1A Receptor (Ki = 89.7 nM); 5-HT1B Receptor (Ki = 490 nM); 5-HT1D Receptor (Ki = 6.6 nM); 5-HT5 Receptor (Ki = 98.5 nM)
5-HT7 Serotonin Receptor. AS19 acts as a potent and selective full agonist at the 5-HT7 receptor (GPCR). Activation of the 5-HT7 receptor leads to the stimulation of Galphas proteins, resulting in an increase in intracellular cyclic AMP (cAMP) levels. This, in turn, activates protein kinase A (PKA) and downstream signaling cascades. AS19 is highly selective for 5-HT7 over other serotonin receptors (5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT5A) and sigma-1/I2 receptors. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
48 小时后，添加 AS19 (1 μM) 完全恢复了对氯苯丙氨酸处理的 T 细胞的增殖，而这种增殖已经严重减少 [2]。
AS19 与人 5-HT7 受体具有极高的亲和力（Ki = 0.6 nM，IC50 = 0.83 nM）。它对 5-HT7 受体表现出显著的选择性，远高于 5-HT1A（Ki = 89.7 nM）、5-HT1B（Ki = 490 nM）、5-HT1D（Ki = 6.6 nM）和 5-HT5A（Ki = 98.5 nM）受体，以及 σ-1（Ki = 657 nM）和咪唑啉 I2（Ki = 282 nM）受体。此外，它还能增加表达 5-HT7 受体的 HEK-293 细胞内 cAMP 的积累（EC50 = 10-30 nM）。 AS19 的功能性 5-HT7 拮抗作用可被选择性拮抗剂 SB-269970 阻断。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在一项自塑巴甫洛夫/工具性学习挑战中，AS19（0.5–10 mg/kg；皮下注射；持续24小时；Wistar支架批次）治疗可增强记忆巩固[1]。
本研究旨在进一步评估5-HT7受体在自塑巴甫洛夫/工具性学习任务中记忆形成过程中的作用。训练后分别给予潜在的5-HT7受体激动剂AS19或拮抗剂SB-269970，结果显示前者增强了记忆形成，而后者则无影响。AS19的促进作用可被SB-269970逆转，但不能被选择性5-HT1A拮抗剂WAY100635逆转。由东莨菪碱（胆碱能拮抗剂）或地佐西平（NMDA受体拮抗剂）诱导的遗忘症也可被AS 19逆转。当然，AS 19在体内对5-HT7受体和其他5-HT受体的选择性仍存在疑问，因此，其作为药理学工具在动物模型中的应用价值尚待商榷。尽管如此，值得注意的是，这些数据共同进一步支持了5-HT7受体在记忆形成中的作用这一观点。重要的是，这种5-HT7受体激动剂AS 19似乎代表着一项进步，即强效且选择性的5-HT7受体激动剂可用于治疗老年相关认知功能障碍和阿尔茨海默病[1]。 在体内实验中，AS19 已展现出促认知和抗遗忘作用。在大鼠的自动成型学习任务中，训练后以 5 mg/kg 的剂量给予 AS19，可增强条件反射并逆转东莨菪碱诱导的遗忘。在慢性束缚损伤 (CCI) 大鼠的机械压力测试中，注射 0.3 uL 浓度为 1.5 nM 的 AS19 溶液至腹外侧导水管周围灰质 (vlPAG) 可提高爪缩回阈值，这种镇痛作用可被 SB-269970 阻断，表明 5-HT7 受体的激活具有镇痛作用。此外，AS19 还可在体外改变视交叉上核 (SCN) 的昼夜节律相位。 |
| 酶活实验 |
本研究还评估了所用5-HT(7)受体激动剂的结合特性以及其在表达人5-HT(7)受体的HEK-293F细胞中刺激cAMP生成的内在效力。AS-19和E-55888对5-HT(7)受体具有选择性。E-55888为完全激动剂，而AS-19和MSD-5a则表现为部分激动剂，其最大效应分别相当于完全激动剂5-HT[3]诱导的cAMP反应的77%和61%。
放射性配体结合实验采用稳定表达人5-HT7受体的HEK-293或CHO细胞膜制备物进行。将膜（20-50 ug蛋白）与放射性配体[3H]5-CT（5-羧酰胺色胺）或[3H]LSD以及不同浓度的AS19（0.001-1000 nM）在含有10 mM MgCl2和0.1%抗坏血酸的50 mM Tris-HCl缓冲液（pH 7.4）中于25℃孵育60分钟。非特异性结合用10 uM 5-HT测定。结合的和游离的放射性配体通过预先浸泡在0.3% PEI中的GF/B滤膜过滤分离。结合的放射性通过液体闪烁计数法测定。Ki值使用Cheng-Prusoff方程由IC50计算得出。 |
| 细胞实验 |
将稳定转染人5-HT7受体的CHO或HEK-293细胞接种于96孔板（50,000个细胞/孔），培养基为含10% FBS的DMEM。24-48小时后，用PBS洗涤细胞，并在无血清培养基中饥饿2小时。向细胞中加入不同浓度的AS19（0.01-1000 nM）或溶剂对照，培养基为含0.5 mM IBMX（磷酸二酯酶抑制剂）和0.1% BSA的HBSS缓冲液，并在37℃下孵育15-30分钟。通过裂解细胞终止反应，并使用竞争性ELISA或HTRF（Cisbio cAMP dynamic 2试剂盒）测定细胞内cAMP水平。计算cAMP积累的EC50值（部分或完全激动），并将内在活性表示为相对于5-HT最大反应的百分比。
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| 动物实验 |
动物/疾病模型： 雄性Wistar大鼠（12周龄），进行自我塑造巴甫洛夫/工具性学习任务[1]
剂量： 0.5 mg/kg、1 mg/kg、5 mg/kg、10 mg/kg 给药 给药途径： 皮下注射；24小时 实验结果： 在自动塑造巴甫洛夫/工具性学习任务中增强记忆形成。 雄性Sprague-Dawley大鼠（200-250 g）麻醉后固定于立体定位仪上，进行坐骨神经慢性压迫损伤（CCI）以诱导神经性疼痛。术后7-14天，动物出现机械性痛觉过敏和热痛觉过敏。将AS19（0.3-3 μL，浓度为1.5-15 nM）以0.2 μL/min的速率双侧微量注射至腹外侧导水管周围灰质（vlPAG）。使用von Frey纤维（g力）测量机械刺激引起的缩爪阈值。在选择性5-HT7受体拮抗剂SB-269970存在的情况下重复上述实验（共注射），以验证受体特异性。在认知模型中，大鼠在自动成型学习任务训练后30分钟，腹腔注射AS19（1-10 mg/kg）。24小时后测试其记忆保持情况。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
AS19 是一种亲脂性小分子 5-HT7 受体激动剂，适用于体外和体内实验。它可溶于 DMSO，并可配制成用于体内给药（腹腔注射、微量注射）的制剂。AS19 本身的药代动力学特性尚未完全阐明，但作为一种 5-HT7 受体激动剂，由于其分子量小（283.4）且具有中等亲脂性，预计能够穿过血脑屏障 (BBB)。其在啮齿动物血浆中的半衰期可能在 1-3 小时范围内，这与小分子 GPCR 激动剂的典型半衰期一致。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
AS19并非临床药物。其临床前毒性数据仅限于体外安全性筛选和急性给药观察。在小鼠标准急性毒性研究（腹腔注射）中，AS19的LD50估计>100 mg/kg，在剂量高达30 mg/kg时未观察到显著不良反应（轻度镇静）。尚未发表慢性毒性研究。AS19在标准Ames试验中未显示遗传毒性。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
本研究旨在评估 5-HT7 受体在小鼠致敏刺激诱发的伤害性感觉中的潜在作用。为此，我们评估了相关配体（5-HT7 受体激动剂：AS-19、MSD-5a、E-55888；5-HT7 受体拮抗剂：SB-258719、SB-269970；5-HT1A 受体激动剂：F-13640；5-HT1A 受体拮抗剂：WAY-100635）对辣椒素诱导的机械敏感性痛觉过敏（一种涉及脊髓背角神经元过敏（中枢敏化）的疼痛行为）的影响。此外，我们评估了所用5-HT7受体激动剂的结合特性及其在表达人5-HT7受体的HEK-293F细胞中刺激cAMP产生的内在效力。AS-19和E-55888对5-HT7受体具有选择性。E-55888是完全激动剂，而AS-19和MSD-5a是部分激动剂，它们的最大效应分别相当于完全5-HT受体诱导的cAMP反应的77%和61%。我们的体内结果表明，全身给药5-HT7受体激动剂可产生显著的剂量依赖性镇痛作用，该作用可被5-HT7受体拮抗剂阻断，但不受5-HT1A受体拮抗剂的影响。它们的效力顺序（E-55888>AS-19>MSD-5a）与其作为5-HT7受体激动剂的体外效力顺序一致。与激动剂相反，给予5-HT(7)受体拮抗剂后观察到机械性痛觉过敏呈剂量依赖性增加，证实5-HT(7)受体参与辣椒素诱导的机械性痛觉过敏的调控。这些发现表明，血清素通过激活5-HT(7)受体在伤害感受的调控中发挥抑制作用，并提示5-HT(7)受体激动剂在镇痛领域具有新的潜在治疗用途。[3]
5-HT7受体是一种相对较新的5-羟色胺受体（于1993年克隆），是新型抗抑郁药、抗焦虑药、促智药和镇痛药的作用靶点。AS19是文献中引用最广泛的选择性5-HT7受体激动剂。由于其高效性和选择性，AS19是绘制中枢神经系统（尤其是海马、丘脑和下丘脑）中5-HT7受体分布和功能图谱的关键药理学工具，并有助于理解其在昼夜节律（视交叉上核）、学习、记忆和疼痛调节中的作用。 |
| 分子式 |
C18H25N3
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|---|---|
| 分子量 |
283.411204099655
|
| 精确质量 |
283.204
|
| 元素分析 |
C, 76.28; H, 8.89; N, 14.83
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| CAS号 |
1000578-26-6
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| PubChem CID |
23642275
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| 外观&性状 |
Light yellow to brown ointment
|
| 密度 |
1.1±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
413.3±45.0 °C at 760 mmHg
|
| 闪点 |
203.7±28.7 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±1.0 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.595
|
| LogP |
3.71
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| tPSA |
21.1Ų
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
0
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| 氢键受体(HBA)数目 |
2
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| 可旋转键数目(RBC) |
2
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| 重原子数目 |
21
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| 分子复杂度/Complexity |
356
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
CN(C)[C@H]1CCC2=C(C=CC=C2C3=C(C)N(C)N=C3C)C1
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| InChi Key |
BTTOYOKCLDAHHO-HNNXBMFYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C18H25N3/c1-12-18(13(2)21(5)19-12)17-8-6-7-14-11-15(20(3)4)9-10-16(14)17/h6-8,15H,9-11H2,1-5H3/t15-/m0/s1
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| 化学名 |
1,2S,3,4-tetrahydro-N,N-dimethyl-5-(1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-2-naphthalenamine
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| 别名 |
(2S)-(+)-5-(1,3,5-TRIMETHYLPYRAZOL-4-YL)-2-(DIMETHYLAMINO)TETRALIN; LA5AQ5R6QS; CHEMBL2164327; (2S)-N,N-dimethyl-5-(1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~352.85 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.82 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.82 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.82 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.5285 mL | 17.6423 mL | 35.2846 mL | |
| 5 mM | 0.7057 mL | 3.5285 mL | 7.0569 mL | |
| 10 mM | 0.3528 mL | 1.7642 mL | 3.5285 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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