| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 2mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
ASTX-660 targets the BIR3 domains of cellular IAP1 (cIAP1), cellular IAP2 (cIAP2), and X-linked IAP (XIAP). It potently inhibits the interaction between a SMAC-derived peptide and the BIR3 domains of XIAP and cIAP1 with IC₅₀ values of <40 nM and 12 nM, respectively. The compound also targets the apoptosis pathway.
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| 体外研究 (In Vitro) |
目前，晚期实体瘤和淋巴瘤患者正在接受单药治疗的 I/II 期临床试验，该试验针对口服生物利用度高的双重 cIAP 和 XIAP 拮抗剂 tolinapant。体外实验表明，tolinapant 可用于 21 种三阴性乳腺癌 (TNBC) 细胞系，其中 43% 的细胞系对该药物敏感 [1]。
在无细胞实验中，ASTX-660 可抑制 IAP 蛋白与 SMAC 衍生肽之间的蛋白-肽相互作用。它与 XIAP 的 BIR3 结构域结合的 IC₅₀ 为 12 nM，与 cIAP1 结合的 IC₅₀ <40 nM。该化合物可有效抑制 XIAP 与 caspase 9 的结合。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
托利那泮（Tolinapant）是一种每日口服一次的药物，可适度抑制小鼠HCC1806异种移植瘤的生长，但不能使肿瘤消退[1]。在细胞模型中，ASTX-660可与cIAP1/2结合并导致其降解，同时稳定细胞内的NIK。它能诱导MDA-MB-231细胞凋亡，EC₅₀值为1.8 nM，且该过程依赖于TNF-α。在21株三阴性乳腺癌细胞系中，43%的细胞系对ASTX-660治疗敏感。该化合物还能诱导敏感的头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）细胞系表达免疫原性细胞死亡标志物。
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| 酶活实验 |
在HCC1806异种移植小鼠模型中，每日口服ASTX-660可中度抑制肿瘤生长。该化合物还能抑制携带乳腺癌和黑色素瘤异种移植瘤小鼠的肿瘤生长。在三阴性乳腺癌的临床前模型中，ASTX-660可增强其他药物的抗肿瘤活性。
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| 细胞实验 |
ASTX-660 的无细胞检测方法是通过荧光偏振或时间分辨 FRET 技术，测量荧光标记的 SMAC 衍生肽与 XIAP 或 cIAP1 的 BIR3 结构域结合的抑制情况。IC₅₀ 值由剂量反应曲线计算得出，化合物浓度通常为 0.1 nM 至 10 µM。细胞在合适的培养基中培养，并用浓度为 1 nM 至 10 µM 的 ASTX-660 处理 24-72 小时。检测终点包括使用 CellTiter-Glo 检测细胞活力、通过 caspase-3/7 激活检测细胞凋亡以及通过 Western blot 分析 cIAP1/2 的降解情况。IC₅₀ 和 EC₅₀ 值采用非线性回归分析确定。
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| 动物实验 |
体内疗效研究采用免疫缺陷小鼠，这些小鼠携带皮下肿瘤异种移植瘤。ASTX-660每日口服一次，剂量范围为10-100 mg/kg。每两周测量一次肿瘤体积，并监测体重变化以评估毒性。研究终点包括肿瘤生长抑制、肿瘤消退分析和肿瘤组织病理学检查。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
ASTX-660 (C₃₀H₄₂FN₅O₃，分子量 539.7) 具有口服生物利用度。它在 DMSO 中的溶解度≥50 mg/mL。体内制剂包括 10% DMSO/40% PEG300/5% Tween-80/45% 生理盐水或 10% DMSO/90% 玉米油。该化合物粉末在 -20°C 下可稳定保存 3 年，溶液在 -80°C 下可稳定保存 6 个月。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在临床前毒理学研究中，ASTX-660 在治疗剂量下耐受性良好。在小鼠异种移植模型中，剂量高达 100 mg/kg 时，未观察到明显的体重减轻或明显的毒性反应。该化合物仅供研究使用，尚未获准用于临床。目前正在 I/II 期临床试验中评估其安全性数据。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
ASTX660目前正在进行临床试验NCT02503423（一项针对晚期实体瘤和淋巴瘤患者的ASTX660 I/II期研究）。托利那潘是一种高生物利用度的非肽类拮抗剂，可拮抗X染色体连锁凋亡抑制蛋白（XIAP）和cIAP1，具有潜在的抗肿瘤和促凋亡活性。给药后，托利那潘选择性地结合并抑制XIAP和cIAP1的活性。这可以恢复并促进癌细胞中凋亡信号通路的诱导，并抑制核因子-κB（NF-κB）介导的生存通路。XIAP和cIAP1在多种癌细胞类型中过表达；它们通过抑制某些caspase的活性来抑制细胞凋亡。它们都能促进癌细胞存活并增强化疗耐药性。
ASTX-660（托利那泮）目前正在进行针对晚期实体瘤和淋巴瘤的 I/II 期临床试验（NCT02503423）。该化合物通过解除 IAP 介导的 caspase 抑制，经由内源性和外源性途径诱导细胞凋亡。在临床前模型中，它与其他抗癌药物显示出协同作用。 |
| 分子式 |
C30H42FN5O3
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|---|---|
| 分子量 |
539.6846
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| 精确质量 |
539.327
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| CAS号 |
1799328-86-1
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| 相关CAS号 |
1799328-86-1;1799328-50-9 (HCl);1799328-90-7 (mesylate);1799328-88-3 (sulfate);
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| PubChem CID |
118169620
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
2.3
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| tPSA |
81.2
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
8
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| 可旋转键数目(RBC) |
7
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| 重原子数目 |
39
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| 分子复杂度/Complexity |
824
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| 定义原子立体中心数目 |
3
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| SMILES |
C[C@@H]1CN([C@H](CN1)CN2CCOC[C@H]2C)CC(=O)N3CC(C4=C3C=C(C(=N4)CO)CC5=CC=C(C=C5)F)(C)C
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| InChi Key |
YCXOHEXZVKOGEV-DNRQZRRGSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C30H42FN5O3/c1-20-14-35(25(13-32-20)15-34-9-10-39-18-21(34)2)16-28(38)36-19-30(3,4)29-27(36)12-23(26(17-37)33-29)11-22-5-7-24(31)8-6-22/h5-8,12,20-21,25,32,37H,9-11,13-19H2,1-4H3/t20-,21-,25-/m1/s1
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| 化学名 |
1-(6-(4-fluorobenzyl)-5-(hydroxymethyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl)-2-((2R,5R)-5-methyl-2-(((R)-3-methylmorpholino)methyl)piperazin-1-yl)ethan-1-one
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| 别名 |
ASTX660 ASTX-660 ASTX 660.
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~185.29 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.63 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.63 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.63 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.8529 mL | 9.2647 mL | 18.5295 mL | |
| 5 mM | 0.3706 mL | 1.8529 mL | 3.7059 mL | |
| 10 mM | 0.1853 mL | 0.9265 mL | 1.8529 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT05082259 | RECRUITING | Drug: ASTX660 Drug: Pembrolizumab |
Advanced Cancer Cervical Cancer Triple Negative Breast Cancer |
Institute of Cancer Research, United Kingdom | 2022-03-02 | Phase 1 |
| NCT04411030 | COMPLETED | Drug: ASTX660 Drug: Midazolam Drug: Itraconazole |
Healthy Volunteer | Astex Pharmaceuticals, Inc. | 2020-05-20 | Phase 1 |
| NCT05912075 | RECRUITING | Drug: mFOLFIRINOX Radiation: Pelvic radiotherapy LCRT Drug: Capecitabine |
Locally-advanced Rectal Cancer | Gustave Roussy, Cancer Campus, Grand Paris | 2023-12-19 | Phase 1 |
| NCT04155580 | TERMINATED | Drug: ASTX660 Drug: ASTX727 |
Acute Myeloid Leukemia | Astex Pharmaceuticals, Inc. | 2020-06-12 | Phase 1 |
| NCT04479800 | COMPLETED | Drug: ASTX660 | Healthy Volunteer | Astex Pharmaceuticals, Inc. | 2020-07-20 | Phase 1 |
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COA
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463611831
