| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Aldose reductase (potent inhibitor, IC50 = 100 pM).
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外酶活性测定表明，AT-007 是一种高效的醛糖还原酶抑制剂，IC50 值为 100 pM。该化合物对醛糖还原酶具有优异的选择性，优于相关的醛酮还原酶。醛糖还原酶是多元醇途径中负责将葡萄糖转化为山梨醇以及将半乳糖转化为半乳糖醇的酶。在半乳糖血症中，由于醛糖还原酶的活性，半乳糖醇的积累会加剧该疾病的病理生理过程，包括白内障的形成和其他并发症。AT-007 对醛糖还原酶的强效抑制作用可减少半乳糖醇的生成，从而预防下游病理过程。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在GALT储备器官组织（肝脏、脑和牵引器官）中，AT-007显著降低了半乳糖醇水平，但并未升高半乳糖或Gal1P水平[2]。
在GALT缺陷大鼠（一种半乳糖血症模型）的体内研究表明，AT-007可降低毒性半乳糖醇水平并预防疾病并发症。由于半乳糖血症会影响包括中枢神经系统在内的多个器官系统，因此该化合物的口服生物利用度和脑渗透性对其疗效至关重要。AT-007治疗已被证实可降低包括脑组织在内的组织中的半乳糖醇水平，并预防半乳糖血症相关并发症的发生。这些发现支持AT-007作为治疗半乳糖血症和其他涉及醛糖还原酶介导毒性的疾病的潜在药物。 |
| 酶活实验 |
醛糖还原酶抑制试验采用纯化的重组醛糖还原酶和合适的底物，例如DL-甘油醛或D-葡萄糖。将酶与底物和NADPH在不同浓度的AT-007存在下孵育。在340 nm处用分光光度计测定NADPH的氧化情况，并计算底物还原速率。通过非线性回归分析，从剂量-反应曲线确定IC50值。采用类似的试验方法评估其对其他醛酮还原酶的选择性，以确认该化合物对醛糖还原酶的特异性。
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| 细胞实验 |
AT-007 的细胞活性测定通常包括在促进多元醇途径激活的条件下培养细胞，例如高葡萄糖或半乳糖浓度。用不同浓度的 AT-007 处理细胞，并使用液相色谱-串联质谱 (LC-MS/MS) 或酶法测定细胞内半乳糖醇或山梨醇的水平。量化该化合物减少多元醇积累的能力，并计算 EC50 值。同时评估其对哺乳动物细胞系的细胞毒性，以评价其选择性。在暴露于高半乳糖或葡萄糖浓度的神经元细胞模型中评估其神经保护作用。
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| 动物实验 |
本研究在半乳糖血症GALT缺陷大鼠模型中评估了AT-007的体内疗效。大鼠饲喂含半乳糖的饲料以诱导半乳糖醇积累和疾病病理，然后通过口服给药给予AT-007治疗。采用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）测定包括脑、晶状体和肝脏在内的组织中的半乳糖醇水平。通过眼科检查评估白内障等疾病并发症，并通过行为学测试评估神经功能。通过对受累组织进行组织病理学检查，评估该化合物预防或逆转半乳糖血症相关病理的能力。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
AT-007 的药代动力学特性已在临床前研究中得到表征。该化合物具有良好的口服生物利用度和脑渗透性，这对于治疗半乳糖血症的中枢神经系统症状至关重要。采用液相色谱-串联质谱法 (LC-MS/MS) 分析血浆和脑组织样本，测定了口服给药后的关键药代动力学参数，包括半衰期、清除率、分布容积和最大浓度 (Cmax)。该化合物良好的药代动力学特征支持其在半乳糖血症及其他涉及醛糖还原酶的适应症中进行临床开发的潜力。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
AT-007 的毒理学评价已在临床前研究中完成，以支持其作为治疗药物的开发。标准毒理学评估包括啮齿类和非啮齿类动物的急性毒性和重复剂量毒性研究、遗传毒性试验（Ames 试验、微核试验）以及生殖和发育毒性研究。该化合物的安全性已在 GALT 缺陷大鼠模型和健康动物中进行了评估。作为一种醛糖还原酶抑制剂，其对多元醇途径功能和葡萄糖代谢的潜在影响正受到密切监测。该化合物良好的安全性使其得以进入半乳糖血症的临床试验阶段。
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| 参考文献 |
[1]. Maeve Conneighton, et al. Applied Therapeutics Announces Initiation of Phase 1/2 Study of AT-007 in Galactosemia.
[2]. UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION. APPLIED THERAPEUTICS, INC. |
| 其他信息 |
Gavorestat 正在临床试验 NCT04902781（AT-007：经典型半乳糖血症患儿的临床获益、安全性、药代动力学和药效学研究）中进行研究。
AT-007（Gavorestat）是一种口服有效的、可穿透血脑屏障的醛糖还原酶抑制剂，目前正在开发用于治疗半乳糖血症。半乳糖血症是一种罕见的遗传性疾病，由半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶 (GALT) 缺乏引起。该化合物已获得孤儿药资格认定和罕见儿科疾病资格认定，用于治疗半乳糖血症。已开展临床试验来评估 AT-007 在半乳糖血症患者中的安全性和有效性。其作用机制是强效抑制醛糖还原酶，从而减少有毒半乳糖醇的产生并预防疾病并发症。该化合物代表了一种有前景的治疗方法，可用于治疗半乳糖血症以及其他醛糖还原酶介导的疾病。 |
| 分子式 |
C17H10F3N3O3S2
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|---|---|
| 分子量 |
425.404811382294
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| 精确质量 |
425.011
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| 元素分析 |
C, 48.00 H, 2.37 F, 13.40 N, 9.88 O, 11.28 S, 15.07
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| CAS号 |
2170729-29-8
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| PubChem CID |
132260161
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
3.2
|
| tPSA |
139
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
10
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| 可旋转键数目(RBC) |
4
|
| 重原子数目 |
28
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| 分子复杂度/Complexity |
690
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| InChi Key |
ORQGHAJIWGGFJK-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C17H10F3N3O3S2/c18-17(19,20)8-1-2-13-12(3-8)21-14(28-13)5-23-16(26)10-7-27-6-9(10)11(22-23)4-15(24)25/h1-3,6-7H,4-5H2,(H,24,25)
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| 化学名 |
2-(4-oxo-3-((5-(trifluoromethyl)benzo[d]thiazol-2-yl)methyl)-3,4-dihydrothieno[3,4-d]pyridazin-1-yl)acetic acid
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| 别名 |
AT-007 AT 007 AT007
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~35.71 mg/mL (~83.94 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.25 mg/mL (5.29 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 22.5 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.25 mg/mL (5.29 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 22.5 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.3507 mL | 11.7536 mL | 23.5073 mL | |
| 5 mM | 0.4701 mL | 2.3507 mL | 4.7015 mL | |
| 10 mM | 0.2351 mL | 1.1754 mL | 2.3507 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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