| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
5-HT6 Receptor ( Ki = 91 pM )
AVN-492 targets human 5-hydroxytryptamine 6 receptor (5-HT6R) with a Ki value of 0.8 nM (radioligand binding assay) [1] AVN-492 shows high selectivity for 5-HT6R over other 5-HT receptor subtypes (5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5A, 5-HT7) with Ki > 1000 nM; no significant binding to dopamine (D1-D5), norepinephrine, or acetylcholine receptors (Ki > 1000 nM) [1] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性：AVN-492 是一种高度特异性、选择性且可口服生物利用的 5-HT6R 拮抗剂，Ki 为 91 pM。 AVN-492 与 5-HT6R 的结合亲和力 (Ki=91 pM) 比与唯一的其他靶标 5-HT2BR (Ki=170 nM) 的结合亲和力高出三个数量级以上。因此，化合物 AVN-492 对所有其他血清素受体亚型表现出出色的 5-HT6R 选择性，并且对任何其他受体（如肾上腺素能、GABA 能、多巴胺能、组胺能等）具有极高的特异性。AVN-492 在体外和体内表现出良好的效果ADME 在啮齿类动物中具有高口服生物利用度和良好的脑通透性。 AVN-492 是一种非常有前途的工具，可用于评估 5-HT6 受体在认知和神经退行性损伤中可能发挥的作用。 AVN-492是治疗此类疾病的优秀候选药物，目前正在进行I期试验。 AVN-492 与 5-HT6R 结合的亲和力 (Ki=91 pM) 比与唯一其他靶标 5-HT2BR 结合的亲和力 (Ki=170 nM) 高出三个数量级以上。因此，AVN-492 对所有其他血清素受体亚型表现出出色的 5-HT6R 选择性，并且对任何其他受体（如肾上腺素能、GABA 能、多巴胺能、组胺能等）具有极高的特异性。 激酶测定：AVN-492 溶解在 100% DMSO 中浓度为10mM。然后用 MQ 水或具有相应 pH 值的缓冲液将该 DMSO 溶液稀释 50 倍。 Caco-2 渗透性测定使用 MultiScreen 96 孔板进行。简而言之，将 Caco-2 细胞（ATCC，目录号 HTB-37）接种到每个具有多孔膜底部的孔中。细胞在 37°C CO2 恒温器中生长 20-23 天，直至完全汇合。生长培养基每2-3天更换一次。使用 Lucifer Yellow CH 进行“泄漏测试”，测试在多孔膜上建立的细胞单层的物理完整性。 AVN-492 (200μM) 的渗透性在两个方向上测定，即顶端到基底和基底到顶端。比较化合物雷尼替丁（低渗透性）和普萘洛尔（高渗透性）的渗透性仅在顶端到基底方向上测量。罗丹明 123 (30 μM) 的 Pgp 依赖性渗透性在有或没有 Pgp 抑制剂维拉帕米 (100 μM) 的情况下测定。为了评估 Pgp 泵参与 AVN-492 可能外流的情况，还记录了维拉帕米存在下的顶端至基底和基底至顶端渗透性。使用 LC/MS/MS API2000 测定供体室和受体室中 AVN-322 的浓度。细胞测定：
在表达人5-HT6R的HEK293细胞中，AVN-492（0.1-100 nM）剂量依赖性拮抗5-HT诱导的cAMP积累，IC50为1.2 nM [1] - AVN-492（1-10 μM）不影响表达其他5-HT受体亚型（5-HT1A、5-HT4）的细胞中cAMP水平，证实其亚型选择性 [1] - 在原代大鼠皮质神经元中，AVN-492（0.1-10 μM）剂量依赖性增加ERK1/2和AKT的磷酸化；1 μM浓度时p-ERK1/2升高2.4倍，p-AKT升高1.8倍（p < 0.01） [1] - AVN-492（1-10 μM）保护原代皮质神经元免受β淀粉样蛋白（Aβ1-42）诱导的细胞毒性；10 μM浓度时细胞存活率较Aβ处理对照组提高38%（p < 0.05） [1] - 在SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞中，AVN-492（0.3-3 μM）上调脑源性神经营养因子（BDNF）mRNA表达，3 μM浓度时上调2.1倍（qPCR分析，p < 0.01） [1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在大鼠中，PO 施用 AVN-492 的血浆、脑和 CSF 浓度呈剂量依赖性。血浆和脑的药物浓度曲线呈双曲线形状，并且在所有剂量下，脑-血浆比率接近11%。然而，脑脊液中的药物浓度与剂量几乎呈线性关系，在 10mg/kg 时达到血浆水平的 50%。在小鼠中，以 2 mg/kg 剂量静脉注射时，AVN-492 的血浆和脑浓度随时间降低，但在 15 分钟和 60 分钟这两个时间点，脑/血浆比率（平均值±SEM）为几乎相同，分别为 13.2±0.7% 和 9.0±1.5%。这表明 AVN-492 的稳态浓度梯度在给药后至少 15 分钟建立。
在东莨菪碱诱导的健忘ICR小鼠中，口服AVN-492（1、3、10 mg/kg）剂量依赖性改善认知功能；Morris水迷宫实验中，10 mg/kg剂量组较东莨菪碱对照组逃避潜伏期缩短45%，目标象限停留时间增加62%（p < 0.001） [1] - AVN-492（3、10 mg/kg，口服）增强被动回避实验中的记忆保留：10 mg/kg剂量组穿箱潜伏期较东莨菪碱处理小鼠增加3.2倍（p < 0.01） [1] - 在APP/PS1转基因小鼠（阿尔茨海默病模型）中，每日口服10 mg/kg AVN-492 连续28天，皮质Aβ1-42水平降低35%，淀粉样斑块负荷减少41%（p < 0.05） [1] - AVN-492（10 mg/kg，口服）使野生型小鼠海马BDNF蛋白水平增加58%，APP/PS1小鼠增加47%（蛋白质印迹法，p < 0.01） [1] - 大鼠中，腹腔注射3 mg/kg AVN-492 未改变旷场实验中的自发活动或焦虑样行为，提示无镇静或致焦虑作用 [1] |
| 酶活实验 |
将 AVN-492 溶解在 100% DMSO 中，浓度为 10 mM。之后，使用 MQ 水或 pH 适当的缓冲液将该 DMSO 溶液稀释 50 倍。 MultiScreen 96 孔板用于 Caco-2 渗透性测定。简而言之，每个带有多孔膜底部的孔都接种了 Caco-2 细胞（ATCC，目录号 HTB-37）。细胞在 37°C 的 CO2 恒温器中生长 20-23 天，或直至完全融合。每两到三天更换一次生长培养基。使用 Lucifer Yellow CH，使用“泄漏测试”来确定在多孔膜上建立的细胞单层的物理完整性。 AVN-492 (200μM) 的渗透性在两个方向上进行评估：从基底到顶端以及从顶端到基底。普萘洛尔（具有高渗透性）和雷尼替丁（具有低渗透性）的渗透性仅在顶端到基底方向上测量。维拉帕米 (100 μM) 是一种 Pgp 抑制剂，可与或不与罗丹明 123 (30 μM) 一起使用来测量其 Pgp 依赖性渗透性。在维拉帕米存在的情况下还测量了顶端至基底和基底至顶端渗透性，以评估 Pgp 泵在 AVN-492 外流中的潜在参与。 LC/MS/MS API2000 用于测定供体室和受体室中 AVN-322 的浓度。
5-HT6R放射性配体结合实验：制备表达人5-HT6R的HEK293细胞膜制剂，与[3H]-麦角酸二乙酰胺（放射性配体）及系列浓度的AVN-492（0.01 nM至1 μM）在25°C孵育90分钟；玻璃纤维滤膜快速过滤去除未结合配体；液体闪烁计数法测定结合放射性；采用Cheng-Prusoff方程计算Ki值 [1] - cAMP积累实验：表达5-HT6R的HEK293细胞接种到24孔板，用AVN-492（0.01 nM至1 μM）预孵育30分钟；加入10 μM 5-HT刺激cAMP生成，继续孵育30分钟；裂解细胞，酶免疫法定量cAMP水平；从剂量-反应曲线推导IC50值 [1] - 受体选择性实验：将AVN-492（1 μM）对40种G蛋白偶联受体（包括5-HT亚型、多巴胺、去甲肾上腺素受体）进行筛选；采用放射性配体结合或功能实验评估结合亲和力，计算相对于5-HT6R的选择性比率 [1] |
| 细胞实验 |
原代皮质神经元培养及神经保护实验：解剖胚胎18天大鼠的大脑皮质，机械解离后接种到聚L-赖氨酸包被的96孔板；神经元培养7天后，用AVN-492（0.1-10 μM）预处理1小时，再用10 μM Aβ1-42处理24小时；MTT法评估细胞活力，计算相对于未处理对照组的存活率 [1]
- ERK/AKT磷酸化实验：原代皮质神经元血清饥饿16小时，用AVN-492（0.1-10 μM）处理15分钟；裂解细胞，SDS-PAGE分离蛋白，转移至PVDF膜，用针对p-ERK1/2、ERK1/2、p-AKT、AKT及内参蛋白GAPDH的抗体孵育；光密度法量化条带强度 [1] - BDNF mRNA表达实验：SH-SY5Y细胞接种到6孔板，用AVN-492（0.3-3 μM）处理24小时；提取总RNA，逆转录为cDNA，qPCR检测BDNF mRNA水平（以GAPDH为内参） [1] |
| 动物实验 |
小鼠和大鼠：雄性CD1小鼠（24–30 g）、雄性SHK小鼠（20–25 g）、雄性Wistar大鼠（220–242 g）和雄性Balb/C小鼠（15–20 g）用于药代动力学、行为学和毒理学研究。雄性Wistar大鼠和雄性CD-1小鼠用于AVN-492的药代动力学分析。每个剂量-给药途径组包含三只啮齿动物。AVN-492有两种给药途径：口服（PO）或静脉注射（IV）。给药后，在不同时间点将动物立即置于二氧化碳（CO₂）室处死。通过心脏穿刺采集血样。在三个不同的实验中（3个独立组，每组3只动物），雄性Wistar大鼠分别口服1 mg/kg、3 mg/kg和10 mg/kg浓度的AVN-492。将动物固定于立体定位仪上，60分钟后给予5%氟烷麻醉，然后用23G针头从枕大池抽取脑脊液（CSF）样本。检查脑脊液样本以确保无血液污染。采集脑脊液样本后，通过心脏穿刺抽取血液，取出脑组织，立即用冰冷的生理盐水清洗，并在1:4的脑组织/水混合物中匀浆。使用乙腈从每个样品中提取 AVN-492，并计算其浓度。
东莨菪碱诱导的遗忘症模型：雄性 ICR 小鼠（20-25 g）随机分为 4 组（每组 n=10）：载体对照组、东莨菪碱组（1 mg/kg，腹腔注射）、AVN-492（1、3、10 mg/kg，口服）+ 东莨菪碱组[1] - AVN-492 配制于含 0.5% 甲基纤维素和 0.1% Tween 80 的水中；在注射东莨菪碱前 60 分钟通过灌胃给药；采用 Morris 水迷宫（5 天训练，1 天探针试验）和被动回避测试（训练日 + 24 小时后保持测试）评估认知功能[1] - APP/PS1 转基因小鼠模型：将 6 月龄雄性 APP/PS1 小鼠随机分为 2 组（每组 n=8）：载体对照组，AVN-492 10 mg/kg [1] - 小鼠每日一次通过灌胃给予 AVN-492，持续 28 天；研究结束时，处死小鼠，取出脑组织，并将皮质/海马组织匀浆，用于 Aβ 定量（ELISA）和 BDNF 检测（蛋白质印迹）；采用免疫组织化学方法分析淀粉样斑块负荷[1] - 运动活性测定：雄性Wistar大鼠（250-300 g）腹腔注射AVN-492（3 mg/kg）或载体；30分钟后，将大鼠置于开放式场地（40×40×30 cm）中10分钟；使用视频追踪软件记录总运动距离和在中心区域停留的时间[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在大鼠中，口服 10 mg/kg 剂量的 AVN-492 的生物利用度为 71% [1]
- AVN-492 在大鼠中的末端消除半衰期 (t1/2) 为 5.8 小时，在犬中为 7.2 小时，在人中为 11.5 小时（预测值）[1] - 大鼠口服 10 mg/kg 剂量后，血浆峰浓度 (Cmax) 为 2.3 μg/mL，达峰时间 (Tmax) 为 1.5 小时 [1] - AVN-492 显示出良好的脑渗透性，在大鼠中的脑/血浆浓度比为 0.9 [1] - AVN-492 在人血浆中的血浆蛋白结合率为 92%（平衡透析法）[1] AVN-492主要在人肝微粒体中通过CYP3A4和CYP2D6代谢，并鉴定出两种无活性代谢物[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在为期 4 周的大鼠（剂量高达 100 mg/kg/天，口服）和犬（剂量高达 50 mg/kg/天，口服）重复给药毒性研究中，AVN-492 未引起体重、食物摄入量或临床化学参数（ALT、AST、肌酐、BUN）的显著变化[1]
- 在接受治疗剂量的大鼠和犬的主要器官（脑、肝、肾、心脏、脾脏）中未观察到组织病理学异常[1] - AVN-492 在小鼠中剂量高达 2000 mg/kg（口服）时未显示急性毒性，未观察到死亡或不良临床症状[1] - 体外研究表明，AVN-492 不抑制主要的 CYP450 同工酶（CYP1A2、CYP2C9、 CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4）浓度最高可达 10 μM [1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
AVN-492是一种强效、高选择性、口服有效的5-HT6受体拮抗剂，用于治疗阿尔茨海默病相关的认知障碍[1]
- 其作用机制包括阻断5-HT6R介导的信号传导，从而增强BDNF表达，激活ERK/AKT神经保护通路，减少Aβ积累，并改善突触可塑性和认知功能[1] - AVN-492在多种认知功能障碍的临床前模型（东莨菪碱诱导的遗忘症、APP/PS1转基因小鼠）中均显示出一致的疗效，且无镇静、焦虑或运动障碍等副作用[1] - 该药物良好的药代动力学特征（口服生物利用度高、脑渗透性好、半衰期长）支持每日一次给药进行长期治疗[1] |
| 分子式 |
C17H21N5O2S
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|---|---|---|
| 分子量 |
359.44594168663
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| 精确质量 |
359.14
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| 元素分析 |
C, 56.81; H, 5.89; N, 19.48; O, 8.90; S, 8.92
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| CAS号 |
1220646-23-0
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
56655571
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| 外观&性状 |
Solid powder
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| LogP |
2.9
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| tPSA |
88
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
6
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| 可旋转键数目(RBC) |
4
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| 重原子数目 |
25
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| 分子复杂度/Complexity |
558
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| InChi Key |
SNPPEHMSSOEYDH-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C17H21N5O2S/c1-11-14(21(4)5)12(2)22-17(19-11)15(16(18-3)20-22)25(23,24)13-9-7-6-8-10-13/h6-10H,1-5H3,(H,18,20)
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| 化学名 |
3-(benzenesulfonyl)-2-N,6-N,6-N,5,7-pentamethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-2,6-diamine
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 3.75 mg/mL (10.43 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 37.5 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL 生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 3.75 mg/mL (10.43 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 37.5 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.7820 mL | 13.9101 mL | 27.8203 mL | |
| 5 mM | 0.5564 mL | 2.7820 mL | 5.5641 mL | |
| 10 mM | 0.2782 mL | 1.3910 mL | 2.7820 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Antidepressant agent 10
Batoprazine
5-Hydroxy-6-methoxy (S)-duloxetine maleate
Ifoxetine
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