| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) – noncompetitive inhibitor against both human IMPDH isoforms I and II (Ki = 6-10 nM) [2]
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| 体外研究 (In Vitro) |
AVN-944（0-1 μM，48 小时）以剂量依赖的方式抑制人多发性骨髓瘤 (MM) 细胞系的生长 [1]。AVN-944（800 nM，0-72 小时）通过不依赖于 caspase 的 Bax/AIF/Endo G 通路诱导 MM 细胞系凋亡 [1]。当添加 AVN-944（0-200 nM）时，美法仑和阿霉素的细胞毒性增强 [1]。AVN-944 抑制人 MV-4-11 和鼠 Ba/F3-Flt3-ITD 依赖性细胞系的增殖，IC50 值分别为 26 nM 和 30 nM [2]。AVN-944（0-32 μM，48 小时）在低剂量 (7.5 μM) 下对沙粒病毒感染表现出良好的活性，且细胞毒性较低 [3]。 AVN-944 (0-6.4 μM，48 小时) 不会降低外周血单核细胞 (PBNC) 的活力 [1]。细胞增殖实验 [1]
AVN-944 以剂量依赖的方式抑制 K562、Raji 和 CCRF-CEM 细胞的生长，IC50 值范围为 0.13 至 0.16 μM；鸟苷可完全逆转生长抑制[2] AVN-944诱导Raji（伯基特淋巴瘤）和CCRF-CEM（T细胞白血病）细胞系凋亡，而K562细胞则发生红系分化[2] 在U2OS骨肉瘤细胞中，AVN-944（1 μM）处理4小时后诱导核仁蛋白（核仁蛋白、核仁磷蛋白和核仁骨蛋白）从核仁易位至核质[2] 在表达野生型p53的U2OS和MCF-7细胞中，AVN-944（1 μM）在4小时后诱导p53显著表达，并持续至24小时[2] 在293T细胞中， AVN-944 (1 μM) 在 4 小时诱导 ARF 易位，并在 8 小时几乎完全易位 [2] AVN-944 (1 μM) 抑制 K562 和 CCRF-CEM 细胞中总 RNA 的合成，通过 [³H]-尿苷掺入法测定，4 小时抑制率 >80%，且抑制作用持续 24 小时 [2] AVN-944 显著抑制 CCRF-CEM 细胞（2 小时）和 K562 细胞（4 小时）中 45S 前体 rRNA 的合成，抑制作用持续长达 8 小时，通过半定量 RT-PCR 和 [³H]-尿苷标记 RNA 的放射自显影法测定 [2] AVN-944 诱导共易位将EGFP标记的PAF53（Pol I亚基）和myc标记的TIF-IA（Pol I相关起始因子）转染到转染的U2OS细胞的核仁帽区域[2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
AVN-944（0-150 mg/kg，口服，每日两次）可显著延长白血病模型小鼠的中位生存期[2]。
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| 细胞实验 |
细胞增殖实验[1]
细胞类型： RPMI8226、MM.1S、U266 细胞 测试浓度： 0、100、200、300、400、600、1000 nM 孵育时间： 48 小时 实验结果： 显著抑制 RPMI8226 和 MM 细胞的生长。对 1S 和 U266 细胞呈剂量依赖性抑制作用，48 小时后半数抑制浓度 (IC50) 分别为 450、450 和 600 nM。抑制耐药细胞系的生长，包括阿霉素（Dox）耐药的RPMI8226-Dox40细胞、美法仑（Mel）耐药的RPMI8226-LR5细胞和地塞米松（Dex）耐药的MM.1R细胞，其IC50值与亲代药物敏感细胞系相似。 细胞凋亡分析[1] 细胞类型：MM.1S和RPMI8226细胞 测试浓度：800 nM 孵育时间：48和72小时 实验结果：诱导MM细胞系凋亡。 蛋白质印迹分析[1] 细胞类型：MM.1S 和 RPMI8226 细胞 测试浓度：800 nM 孵育时间：12、24、48 小时 实验结果：在 MM.1S 细胞和 RPMI8226 细胞中诱导了 caspase 3、8 和 9 的中等程度切割。Bax 和 Ba 细胞增殖通过改良的 MTT 法测定。将处于指数生长期的 CCRF-CEM、K562 和 Raji 细胞以每孔 2×10⁴ 个细胞的密度接种于 48 孔板中，分别用不同浓度的 AVN-944 或溶剂对照孵育 96 小时，然后采用 MTT 法测定细胞毒性。所有样品均进行三次重复实验 [2]。 为了测定 RNA 合成，将处于指数生长期的 U2OS 和 CCRF-CEM 细胞以 1×10⁵ 个细胞/mL 的密度接种于 48 孔板中，分别用 1 μM 的 AVN-944 或溶剂对照孵育，然后用 [³H]-尿苷标记 30 分钟。提取总 RNA，进行定量，并通过液体闪烁计数法测定放射性。每个处理均分析了三个重复样本[2] 为了分析45S前体rRNA的合成，将K562细胞用AVN-944（1 μM）处理1.5、3.5或7.5小时，然后用²H-尿苷进行代谢标记30分钟。提取RNA，在甲醛琼脂糖凝胶上分离，转移到膜上，并进行放射自显影[2] 免疫细胞化学：将生长在盖玻片上的细胞用AVN-944（1 μM）处理指定时间，用多聚甲醛固定，用Triton X-100透化，用BSA封闭，然后与针对核仁蛋白、核仁磷蛋白、核仁蛋白、ARF或p53的一抗孵育，随后与荧光标记的二抗孵育。细胞核用DAPI染色，并通过荧光显微镜观察细胞[2] 免疫印迹：用AVN-944处理的细胞裂解后，进行蛋白质定量，通过SDS-PAGE分离，转移至PVDF膜，用抗p53抗体进行探针检测，并通过增强化学发光法显色[2] 45S前体rRNA的半定量RT-PCR：提取总RNA，使用随机引物合成第一链cDNA，然后使用从18S rRNA 3'端到18S和5.8S rRNA之间内部转录序列的引物进行PCR扩增。GAPDH用作内参[2] |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： Balb/c 小鼠（使用转导了活化人 Flt-3 突变的 Ba/F3 细胞的白血病模型，注射到小鼠体内）[2]
剂量： 75 或 150 mg/kg 给药途径： 口服，每日两次 实验结果： 显著延长了中位生存期。研究结束时，12 只接受 150 mg/kg AVN-944 治疗的小鼠中，有 3 只在第 35 天仍然存活。 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
AVN944 是一种生物技术药物，已被证实对 IMPDH 和其他对癌细胞活性至关重要的蛋白质具有统计学意义上的显著影响，这些蛋白质参与核苷酸生物合成、能量代谢、DNA 复制、细胞凋亡和细胞周期调控。临床试验表明，AVN944 与癌细胞死亡相关。目前，其治疗晚期血液系统恶性肿瘤患者的疗效正在研究中。
AVN944 是一种肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂，是一种口服合成的小分子药物，具有潜在的抗肿瘤活性。AVN944 抑制肌苷单磷酸脱氢酶 (IMPDH)，IMPDH 是一种参与鸟苷三磷酸 (GTP) 从头合成的酶，GTP 是一种嘌呤分子，对 DNA 和 RNA 的合成至关重要。抑制 IMPDH 会导致癌细胞中 GTP 缺乏，从而损害 DNA 和 RNA 的合成，抑制细胞增殖并诱导细胞凋亡。 AVN944似乎对癌细胞具有选择性作用；正常细胞中GTP缺乏仅导致细胞生长暂时减缓。IMPDH在某些癌细胞中过度表达，尤其是在血液系统恶性肿瘤中。药物适应症：已研究用于治疗癌症/肿瘤（未具体说明）、白血病（未具体说明）、淋巴瘤（未具体说明）、多发性骨髓瘤和胰腺癌。作用机制：AVN944抑制IMPDH并似乎诱导细胞凋亡。具体而言，研究发现，即使在试验中的最低剂量下，应激反应标志物HspA1A基因（与癌细胞系中GTP池耗竭相关）也会在首次给药后数小时内被诱导。持续给药AVN944后，即使在两次给药之间循环药物浓度为零，这种与疾病相关的细胞应激标志物仍保持升高。药效学：IMPDH在大多数血液系统恶性肿瘤和许多实体瘤中高度上调。 AVN944 是一种生物技术药物，已被证实能显著抑制 IMPDH 和其他对癌细胞活性至关重要的蛋白质，包括核苷酸生物合成、能量代谢、DNA 复制、细胞凋亡和细胞周期调控。临床试验表明，AVN944 与癌细胞死亡相关。目前正在研究其治疗晚期血液系统恶性肿瘤患者的疗效。 AVN-944 是一种选择性非竞争性 IMPDH 抑制剂，其开发基于对该酶活性位点的结构分析。目前，它正处于治疗难治性血液系统恶性肿瘤的 I 期临床试验阶段 [2] AVN-944 能够诱导多种白血病细胞系凋亡，这支持了其在治疗血液系统恶性肿瘤方面的潜在应用价值 [2] |
| 分子式 |
C25H27N5O5
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|---|---|
| 分子量 |
477.512
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| 精确质量 |
477.201
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| CAS号 |
297730-17-7
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| PubChem CID |
9918559
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
5.764
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| tPSA |
145.49
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
10
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| 重原子数目 |
35
|
| 分子复杂度/Complexity |
743
|
| 定义原子立体中心数目 |
2
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| SMILES |
O=C(O[C@@H](CC#N)CC)N[C@H](C1=CC=CC(NC(NC2=CC=C(C3=CN=CO3)C(OC)=C2)=O)=C1)C
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| InChi Key |
GYCPCOJTCINIFZ-OXJNMPFZSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C25H27N5O5/c1-4-20(10-11-26)35-25(32)28-16(2)17-6-5-7-18(12-17)29-24(31)30-19-8-9-21(22(13-19)33-3)23-14-27-15-34-23/h5-9,12-16,20H,4,10H2,1-3H3,(H,28,32)(H2,29,30,31)/t16-,20+/m0/s1
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| 化学名 |
[(2R)-1-cyanobutan-2-yl] N-[(1S)-1-[3-[[3-methoxy-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]carbamoylamino]phenyl]ethyl]carbamate
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~209.42 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.24 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.24 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0942 mL | 10.4710 mL | 20.9420 mL | |
| 5 mM | 0.4188 mL | 2.0942 mL | 4.1884 mL | |
| 10 mM | 0.2094 mL | 1.0471 mL | 2.0942 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT00923728 | WITHDRAWN | Drug: AVN944 | Refractory Solid Tumors | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 2009-04 | Not Applicable |
| NCT00273936 | COMPLETED | Drug: AVN-944 capsules for oral administration | Acute Leukemia Chronic Leukemia Hodgkin's Lymphoma Multiple Myeloma |
Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 2006-01 | Phase 1 |
| NCT00493441 | TERMINATED | Drug: AVN944 | Pancreatic Cancer | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 2007-06 | Phase 2 |
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