| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Retinoic acid-related orphan receptor γ (RORγ) [1, 2].
TH17 cell pIC₅₀: 7.8 (-93% inhibition) [1]; 7.4 (literature value) [2]. LLE (lipophilic ligand efficiency): 5.5 [1]. AZD0284 targets RORγ (RAR-related orphan receptor gamma), a nuclear receptor that plays a critical role in the differentiation and function of T helper 17 (TH17) cells. RORγ is a master transcription factor that regulates the expression of pro-inflammatory cytokines, including IL-17A, IL-17F, and IL-22. Overactivation of the RORγ pathway contributes to the pathogenesis of autoimmune and inflammatory diseases such as psoriasis and respiratory disorders. AZD0284 is a selective inverse agonist of RORγ that binds to the receptor and stabilizes it in an inactive conformation, thereby suppressing the transcription of pro-inflammatory target genes. The compound shows pIC50 values of 7.4 across human, dog, mouse, rat, and rabbit RORγ, indicating similar potency across species. AZD0284 is selective for RORγ over RORα or RORβ up to 5 μM. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
在人TH17细胞中，AZD0284（0.37 μM；5天）抑制IL-17A的合成[1]。AZD0284可降低TH17细胞向致病性TH17/1细胞的极化。AZD0284可降低双阳性TH17/1细胞和单IL-17+细胞的频率。AZD0284可降低IL-17A、IL-17F、IL-22和IL-23R在RNA上的表达[1][2]。
AZD0284 是一种 RORγ 反向激动剂，其抑制原代人 Th17 细胞中 IL-17A 产生的能力表明其具有高效性 [2]。 在人 Th17 细胞测定中，AZD0284 的 pIC₅₀ 值为 7.8，抑制率为 93% [1]。 在原代人 Th17 细胞测定中，AZD0284 (0.37 μM；5 天) 可抑制 IL-17A 的产生，减少 Th17 细胞向致病性 Th17/1 细胞的极化，降低 IL-17+ 细胞和双阳性 Th17/1 细胞的频率，并减少 IL-17A 的分泌以及 IL-17A、IL-17F、IL-22 和 IL-23R 的 RNA 表达 [1]。 AZD0284 与……的共晶体结构RORγ LBD 与受体形成四个氢键；(CF₃)₂COH 基团通过水介导的氢键与螺旋 11 和 12 相互作用；观察到辅阻遏物的募集[1]。AZD0284 作为 RORγ 反向激动剂，在体外表现出强效活性。该化合物对 RORγ 的 pIC50 为 7.4（约 40 nM）。AZD0284（0.37 μM；5 天）抑制人 TH17 细胞中 IL-17A 的产生。该化合物减少 TH17 细胞向致病性 TH17/1 细胞的极化，并降低 IL-17+ 单阳性细胞以及双阳性 TH17/1 细胞的频率。 AZD0284还能降低IL-17A的分泌以及IL-17A、IL-17F、IL-22和IL-23R的RNA表达。这些发现证实了该化合物作为RORγ反向激动剂的作用机制，即抑制TH17介导的炎症反应。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在皮肤炎症的临床前小鼠模型中，AZD0284 显著降低了耳部 IL-17A 产生细胞的数量（未发表数据）[2]。
在一项 I 期临床试验中，AZD0284 在单次和多次口服给药后均显示出剂量依赖性的全血中体外刺激的 IL-17A 释放减少。单次给药剂量 >50 mg 后，在早期时间点（接近 Cmax）观察到最大抑制率（阳性对照样本的平均值为 67-69%）；每日两次给药 100 mg 后达到稳态时也观察到最大抑制率 [2]。 AZD0284 的体内疗效数据在公开资料中尚未得到充分记录。基于其对 RORγ 的强效体外抑制作用以及对人 TH17 细胞中 IL-17A 产生的抑制作用，该化合物有望在自身免疫性疾病和炎症性疾病（例如银屑病和呼吸系统疾病）的动物模型中发挥潜在应用价值。 AZD0284 具有治疗斑块型寻常型银屑病和呼吸道疾病的潜力。该化合物在浓度高达 5 μM 时对 RORγ 的选择性优于 RORα 和 RORβ，表明其具有良好的脱靶效应。需要开展进一步的体内研究，以全面评估该化合物的治疗潜力，包括其在疾病模型中的疗效、药代动力学特性和安全性。 |
| 酶活实验 |
AZD0284 的体外受体结合和功能测定旨在测量该化合物对 RORγ 的反向激动剂活性。该测定通常采用基于 FRET（荧光共振能量转移）的方法，测量 AZD0284 与 RORγ 配体结合域的结合。将不同浓度（纳摩尔至微摩尔级）的 AZD0284 与 RORγ 受体孵育，并测量标记配体的置换或受体构象的改变。通过将剂量反应曲线拟合到抑制数据，确定 pIC50 值为 7.4。在功能测定中，将转染了 RORγ 反应性报告基因的细胞用不同浓度的 AZD0284 处理，并测量报告基因的活性。该化合物溶解于 DMSO 中，并用测定缓冲液稀释。每次测定均包含适当的阳性对照和阴性对照。
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| 细胞实验 |
原代人Th17细胞活性测定：AZD0284在原代人Th17细胞活性测定中被评估了其抑制IL-17A产生的能力，结果显示其具有高效性[1, 2]。
离体全血刺激试验：将全血样本用缓冲液稀释2倍，并用细胞刺激剂（Cytostim）刺激以诱导IL-17A释放。在第一部分中，采集了两个基线样本，其中一个在细胞刺激剂刺激前加入10 μM外源性AZD0284，作为最大抑制率的阳性对照。在第二部分中，在所有给药后时间点采集阳性对照样本，以监测和校正10天给药期间的实验间差异[2]。 AZD0284的体外细胞活性测定使用人Th17细胞进行。细胞在TH17极化条件下培养，并用0.37 μM的AZD0284处理5天。采用ELISA法检测培养上清液中IL-17A的产生。通过流式细胞术评估IL-17+单阳性细胞和双阳性TH17/1细胞的频率。采用qRT-PCR法检测IL-17A、IL-17F、IL-22和IL-23R的RNA表达。定量分析IL-17A产生的抑制情况以及致病性TH17细胞极化的降低情况。通过分析不同化合物浓度下细胞因子产生和细胞极化情况，可以建立剂量-反应关系。 |
| 动物实验 |
皮肤炎症的临床前小鼠模型：本研究采用皮肤炎症小鼠模型评估体内疗效。AZD0284 显著降低了耳部 IL-17A 产生细胞的数量（未发表数据，已发表文献中未提供详细信息）[2]。
公开资料中对 AZD0284 的体内动物实验描述不多。基于其体外活性，潜在的体内研究可能采用银屑病（例如，咪喹莫特诱导的皮肤炎症）或呼吸系统疾病（例如，卵清蛋白诱导的气道炎症）的小鼠模型。AZD0284 将通过灌胃或腹腔注射给药，剂量不限。疾病严重程度将通过临床评分、组织学和炎症标志物检测进行监测。在研究终点，将采集组织样本，用于分析 RORγ 靶点结合、IL-17A 水平和炎症细胞浸润情况。通过比较治疗组和对照组的疾病严重程度来评估该化合物的疗效。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
人体药代动力学（I期）：口服卡普替索溶液（单次剂量4-238 mg，多次剂量12-100 mg）后，AZD0284迅速被吸收入血浆，末端半衰期为13-16小时。AUC和Cmax均随剂量增加呈亚比例增加（斜率参数的95%置信区间：AUC为0.71-0.84，Cmax为0.72-0.88）。将238 mg剂量分两次服用，每次119 mg，间隔1小时，可提高口服生物利用度。口服剂量约19%以原形经尿液排出，平均肾清除率为1.4 L/h。食物摄入会延迟吸收（tmax 增加约 3.6 小时）并使 Cmax 降低约 33%，但不影响 AUC 或半衰期 [2]。
多次给药：每日两次给药后，通常在 4 天后达到稳态血浆浓度。Cmax 和 AUC 的累积比率约为 2 倍，未发现时间依赖性药代动力学的证据 [2]。 AZD0284 的详细药代动力学 (PK) 参数在公开资料中没有广泛记载。该化合物的分子量为 524.43。AZD0284 可溶于 DMSO，用于制剂配制。对于体内给药，该化合物需要使用合适的载体进行配制，以确保足够的溶解度和稳定性。该化合物应按照制造商推荐的条件储存，以保持稳定性并防止降解。目前的搜索结果中没有提供详细的 PK 参数，包括半衰期、清除率、分布容积和最大浓度 (Cmax)，需要查阅原始文献。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
人体安全性（I期）：AZD0284在健康受试者中耐受性良好，单次剂量最高达238 mg，多次剂量最高达每日两次，每次100 mg。未发生严重不良事件或导致停药的不良事件。所有报告的不良事件均为轻度至中度。胆汁酸、甘油三酯或葡萄糖水平未见变化趋势，治疗后血浆4β-羟基胆固醇（一种CYP3A4生物标志物）水平未发生变化，提示CYP3A4介导的药物相互作用风险较低[2]。
AZD0284的全面毒理学数据在公开资料中尚未得到充分记录。作为一种研究级化合物，AZD0284仅供实验室研究用途，尚未获准用于人体治疗。处理该化合物时应遵循标准实验室安全操作规程，包括使用适当的个人防护装备并在通风良好的区域工作。为保持化合物稳定性并防止降解，应按照制造商的建议储存该化合物。目前的检索结果中未提供全面的毒理学分析（例如，LD50、最大耐受剂量、器官特异性毒性），需要查阅原始文献或安全数据表。 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
AZD0284 是一种核受体 RORγ（视黄酸相关孤儿受体 γ）的反向激动剂，目前正在开发用于治疗 Th17 驱动的自身免疫性疾病，例如银屑病 [1, 2]。
该化合物溶解度低，渗透性中等；在临床研究中，使用含有 Captisol 的溶液来提高其溶解度和暴露量 [2]。 化合物设计的关键驱动因素包括：在人 Th17 细胞测定中的效力、降低亲脂性以及基于结构的药物设计 (SBD)，以靶向疏水性 RORγ LBD 中的极性相互作用 [1]。 已完成的临床试验包括：NCT02976831（首次在健康受试者中进行的人体单次/多次给药试验）[2]。 AZD0284 是一种研究化合物，旨在研究 RORγ 在 Th17 细胞分化和炎症性疾病中的作用。该化合物是RORγ的选择性反向激动剂，pIC50为7.4，对RORα和RORβ的选择性高达5 μM。AZD0284可抑制人TH17细胞中IL-17A的产生，并减少TH17细胞向致病性TH17/1细胞的极化。该化合物具有治疗斑块型寻常型银屑病和呼吸系统疾病的潜力。AZD0284目前尚未进入临床试验，也未获准用于治疗用途；它仍是一种用于临床前炎症性疾病研究的试验性化合物。AZD0284可从多家化学品供应商处获得，用于研究用途。 |
| 分子式 |
C21H18F6N2O5S
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|---|---|
| 分子量 |
524.433445453644
|
| 精确质量 |
524.084
|
| 元素分析 |
C, 48.10; H, 3.46; F, 21.74; N, 5.34; O, 15.25; S, 6.11
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| CAS号 |
2101291-07-8
|
| PubChem CID |
129205086
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
2.3
|
| tPSA |
112
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
11
|
| 可旋转键数目(RBC) |
4
|
| 重原子数目 |
35
|
| 分子复杂度/Complexity |
910
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
|
| SMILES |
S(C)(C1C=CC2=C(C=1)CN(C(C)=O)[C@H]2C(NC1C=CC(=CC=1)C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)O)=O)(=O)=O
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| InChi Key |
QYYZXEPEVBXNNA-QGZVFWFLSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C21H18F6N2O5S/c1-11(30)29-10-12-9-15(35(2,33)34)7-8-16(12)17(29)18(31)28-14-5-3-13(4-6-14)19(32,20(22,23)24)21(25,26)27/h3-9,17,32H,10H2,1-2H3,(H,28,31)/t17-/m1/s1
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| 化学名 |
(R)-2-acetyl-N-(4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl)-5-(methylsulfonyl)isoindoline-1-carboxamide
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| 别名 |
AZD-0284; AZD 0284; 2101291-07-8; 5G4XF6VU2Y; RefChem:115982; AZD0284.
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~190.68 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 0.83 mg/mL (1.58 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 8.3 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 0.83 mg/mL (1.58 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 8.3 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入 900 μL 20% SBE-β-CD 生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 0.83 mg/mL (1.58 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9068 mL | 9.5342 mL | 19.0683 mL | |
| 5 mM | 0.3814 mL | 1.9068 mL | 3.8137 mL | |
| 10 mM | 0.1907 mL | 0.9534 mL | 1.9068 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
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