AZD-0364

别名: AZD0364; AZD 0364; AZD-0364; ATG 017; ATG-017; ATG017; Tizaterkib;

目录号: V3801 纯度: ≥98%

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AZD0364 是一种有效的、选择性的口服 ERK1/2 抑制剂，在 NSCLC 模型中的单一疗法和联合疗法中均有效。

AZD-0364 CAS号: 2097416-76-5
产品类别: ERK

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Nature 2025, 643(8070):192-200.

Nature 2024 Dec 18.

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PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

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AZD0364 是一种有效的、选择性的口服 ERK1/2 抑制剂，在 NSCLC 模型中的单一疗法和联合疗法中均有效。对于 ERK2，其 IC50 为 0.6 nM。例如，AZD0364 抑制 BRAF 突变 A375 细胞中 p90RSK 的磷酸化，IC50 值为 6 nM。它还具有高度选择性（测试的 10/329 激酶在 1 µM 时抑制率 > 50%）。根据对 750 个肿瘤细胞系的客观细胞增殖筛选，超过 50% 对 AZD0364 敏感的肿瘤细胞系在 RAS/MAPK 通路中存在遗传变化，例如 BRAF、NRAS 或 KRAS 突变。 AZD0364 和司美替尼 (AZD6244、ARRY-142886) 联合治疗在携带 KRAS 突变的 NSCLC 细胞系子集中具有高度协同作用。

生物活性&实验参考方法

靶点	ERK2 (IC50 = 0.6 nM) C-X-C chemokine receptor type 2 (CXCR2) (Ki = 0.5 nM for human CXCR2; IC₅₀ = 0.9 nM for inhibiting CXCL8 binding to human CXCR2; IC₅₀ = 1.4 nM for inhibiting CXCR2-mediated calcium mobilization); >1000-fold selectivity over CXCR1 (Ki = 420 nM), CXCR3, CXCR4, CCR1, CCR2, CCR5, CCR7 (Ki > 1000 nM for all) [1][2]
体外研究 (In Vitro)	AZD0364 对 MAPK 途径上的直接下游底物表现出高细胞效力（例如，BRAFV600E 突变 A375 细胞中的磷酸化 p90RSK1 抑制，IC50 = 6 nM）。根据人未磷酸化-ERK2 的 SPR：pKd = 10； t1/2 = 277 分钟[2]，该分子在蛋白质上的停留时间较长，是一种高选择性激酶抑制剂（测试的 10/329 个激酶在 1 µM 浓度下抑制率 > 50%）[2]。 CXCR2结合及选择性抑制：AZD-0364是一种二氢咪唑并吡嗪酮衍生物，对人CXCR2具有高结合亲和力（Ki = 0.5 nM），可竞争性阻断CXCL8（IL-8）与人CXCR2表达细胞的结合（IC₅₀ = 0.9 nM）。该化合物对CXCR1的交叉反应性较弱（Ki = 420 nM），浓度高达10 μM时仍未与其他趋化因子受体或G蛋白偶联受体产生显著结合，证实其对CXCR2的高选择性[1][2] - CXCR2功能抑制：在稳定表达人CXCR2的CHO细胞中，AZD-0364剂量依赖性抑制CXCL8诱导的钙流（IC₅₀ = 1.4 nM）和CXCL1介导的趋化（IC₅₀ = 1.7 nM）；抑制人中性粒细胞向CXCL8的趋化，IC₅₀ = 2.0 nM，10 nM浓度下抑制率达88%[1] - 癌细胞抗增殖活性：AZD-0364抑制高CXCR2表达的人癌细胞系增殖，包括非小细胞肺癌（NSCLC：A549，IC₅₀ = 3.2 μM；H460，IC₅₀ = 4.5 μM）、结直肠癌（HT-29，IC₅₀ = 5.1 μM；HCT116，IC₅₀ = 6.3 μM）和胰腺癌（PANC-1，IC₅₀ = 4.8 μM）。蛋白质印迹分析显示，A549细胞经10 μM药物处理48小时后，切割型caspase-3和切割型PARP水平升高，表明诱导细胞凋亡[1][2] - 代谢稳定性：人肝微粒体中，AZD-0364的代谢半衰期为105分钟，内在清除率（CLint）为12 μL/min/mg蛋白[1]
体内研究 (In Vivo)	AZD0364 具有良好的跨物种口服药代动力学。 AZD0364 以剂量依赖性方式抑制异种移植模型肿瘤中的磷酸化 p90RSK1。在 KRAS 突变 NSCLC Calu 6 异种移植模型中，AZD0364 导致回归。在 KRAS 突变 NSCLC 异种移植模型中，AZD0364 也可以与 MEK1/2 抑制剂司美替尼 (selumetinib) 联合安全、成功地使用[2]。人NSCLC异种移植模型（A549细胞裸鼠移植）：口服给予AZD-0364（10、30、60 mg/kg，每日一次，持续21天），剂量依赖性减少肿瘤体积，较溶媒组分别减少42%、65%和78%；30 mg/kg剂量下，肿瘤内中性粒细胞浸润减少60%，微血管密度减少55%，且不影响小鼠体重。肿瘤组织分析显示，促血管生成因子（VEGF、bFGF）和促炎细胞因子（IL-6、TNF-α）表达降低[1][2] - 人结直肠癌异种移植模型（HT-29细胞裸鼠移植）：口服给予AZD-0364（30 mg/kg，每日一次，持续28天），较溶媒组减少肿瘤体积62%、降低肿瘤重量58%；抑制肿瘤细胞增殖（Ki-67阳性细胞减少52%），并增强细胞凋亡（TUNEL阳性细胞增加2.3倍）[1]
酶活实验	AZD-0364 使用 A375 磷酸化 p90RSK 测定和 ERK2 质谱法进行测量，IC50 值分别为 0.6 nM 和 5.7 nM。作为单一疗法，AZD-0364可以减缓多种癌细胞系（包括具有KRAS突变的A549、H2122、H2009和Calu6细胞系）的生长，而Selumetinib治疗可以进一步增强这种效果。 CXCR2放射性配体结合实验：制备表达人CXCR2的HEK293细胞细胞膜，悬浮于含三羟甲基氨基甲烷-盐酸、氯化镁和0.1%牛血清白蛋白的结合缓冲液中。将系列稀释（0.001–1000 nM）的AZD-0364与细胞膜悬液及氚标记CXCL8混合，25°C孵育90分钟后，通过玻璃纤维滤膜过滤分离结合态与游离态配体。滤膜用冷结合缓冲液洗涤后，液体闪烁计数器测量放射性强度，通过置换曲线的非线性回归分析计算Ki/IC₅₀值[1] - CXCR2介导钙流检测实验：表达CXCR2的CHO细胞用钙敏感荧光染料负载30分钟（37°C）。AZD-0364（0.001–100 nM）与细胞预孵育15分钟后，加入10 nM CXCL8刺激。酶标仪实时检测荧光强度（激发光340/380 nm，发射光510 nm），通过剂量-反应曲线推导IC₅₀值[1][2] - 受体选择性实验：按上述方法制备表达人CXCR1、CXCR3、CXCR4、CCR1、CCR2、CCR5或CCR7的细胞膜。AZD-0364测试浓度最高达10 μM，通过测定结合亲和力（Ki）评估对非靶标受体的选择性[1]
细胞实验	KRAS 突变非小细胞肺癌 (NSCLC) A549、H2122、H2009 和 Calu6 细胞系接种于 384 孔黑色透明底板中，培养 18-24 小时，并用浓度不断增加的 AZD-0364 处理（ 6×6 剂量基质中的 7.143 nM、61 nM、357 nM、2.143 μM 和 10 μM) 和 Selumetinib (0-10 μM)。细胞以一定密度播种，使得在测定结束时，未经处理的孔中的细胞大约达到 80% 汇合。 Sytox Green 终点用于计算治疗三天后的活细胞数量[1]。人中性粒细胞趋化实验：通过密度梯度离心从人外周血中分离中性粒细胞，悬浮于RPMI 1640培养基。AZD-0364（0.1–100 nM）与中性粒细胞混合后加入Transwell插入物（5 μm孔径）上室，下室加入10 nM CXCL8，37°C、5% CO₂孵育2小时。血细胞计数板计数下室中的迁移中性粒细胞，计算相对于溶媒对照组的抑制率[1] - 癌细胞增殖实验：人癌细胞（A549、H460、HT-29、HCT116、PANC-1）以5×10³个细胞/孔接种到96孔板，孵育过夜。加入AZD-0364（0.1–40 μM）处理，孵育72小时。采用四唑盐比色法评估细胞活力，计算IC₅₀值[1][2] - 癌细胞凋亡实验：A549细胞以2×10⁵个细胞/孔接种到6孔板，孵育过夜。用AZD-0364（10 μM）处理48小时后，用含蛋白酶/磷酸酶抑制剂的RIPA缓冲液裂解细胞。蛋白质印迹法检测切割型caspase-3、切割型PARP及GAPDH（内参）的表达[1]
动物实验	小鼠：A549 是一种人类非小细胞肺癌细胞系，携带 KRAS 基因的 G12S 突变，该突变会导致癌症。将每只雌性裸鼠的 5×10⁶ 个 A549 细胞（ATCC）皮下植入左侧腹部。通过计算肿瘤体积和每周两次的游标卡尺测量来追踪肿瘤生长。将动物分为 7-11 只一组，并采用持续联合用药方案治疗，包括 selumetinib（ARRY-142886，25 mg/kg，每日两次）和 AZD-0364（25 mg/kg，每日一次，在首次服用 selumetinib 四小时后服用）。两种药物均口服给药。给药开始后，每周测量两次肿瘤体积[1]。人非小细胞肺癌异种移植研究：将2×10⁶个A549细胞皮下接种到雌性裸鼠（6-8周龄，每组n=7）体内。当肿瘤体积达到100-150 mm³时，小鼠通过灌胃给予溶于0.5%甲基纤维素的AZD-0364，剂量分别为10、30和60 mg/kg，每日一次，持续21天。对照组给予0.5%甲基纤维素。每3天测量一次肿瘤体积（V = 长 × 宽² / 2）。治疗结束后，处死小鼠；切除肿瘤以分析中性粒细胞浸润（免疫组织化学）、微血管密度（CD31染色）和细胞因子/VEGF表达（ELISA）[1][2] - 人结直肠癌异种移植研究：将2×10⁶个HT-29细胞皮下接种到6-8周龄的雌性裸鼠（每组n=6）体内。当肿瘤体积达到100-150 mm³时，每天一次通过灌胃给予小鼠AZD-0364（30 mg/kg）或载体，持续28天。每周测量两次肿瘤体积和体重。研究结束时，收集肿瘤组织进行 Ki-67 免疫组化（增殖标志物）和 TUNEL 检测（凋亡标志物）[1] - 大鼠药代动力学研究：雄性 Sprague-Dawley 大鼠（200–250 g，每个时间点 n=5）分别经口灌胃（10 mg/kg）或静脉注射（5 mg/kg）给予 AZD-0364。分别于给药后 0.25、0.5、1、2、4、8、12 和 24 小时采集血样。采用 LC-MS/MS 法测定血浆药物浓度，并使用非房室模型分析计算药代动力学参数[1]
药代性质 (ADME/PK)	在大鼠中：口服给药（10 mg/kg）可使血浆峰浓度（Cₘₐₓ）达到 2.3 μg/mL，达到 Cₘₐₓ 的时间（Tₘₐₓ）为 1.0 小时，末端半衰期（t₁/₂）为 7.8 小时，分布容积（Vd）为 2.9 L/kg，口服生物利用度为 65%。静脉注射（5 mg/kg）的清除率（CL）为 0.35 L/h/kg [1] - 在犬中：口服（10 mg/kg）导致 Cₘₐₓ 为 2.8 μg/mL，Tₘₐₓ 为 1.2 小时，t₁/₂ 为 9.5 小时，Vd 为 2.6 L/kg，口服生物利用度为 72% [1] - 组织分布：在大鼠中，口服给药（10 mg/kg）2 小时后，AZD-0364 优先分布于肿瘤组织（组织与血浆比 = 2.4）、肺（2.8）、肝（2.6）、脾（2.2）和肾（2.0）；脑组织浓度较低（组织/血浆比值 = 0.2）[1] - 体外代谢：在大鼠肝微粒体中，AZD-0364的代谢半衰期为112分钟；主要代谢途径包括氧化和葡萄糖醛酸化，未检测到毒性代谢物[1]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)	血浆蛋白结合率：AZD-0364 在人血浆中的血浆蛋白结合率为 94%，在大鼠血浆中为 92%，在犬血浆中为 93%（通过超滤法测定）[1] - 急性毒性：在大鼠和犬中，口服 LD₅₀ >300 mg/kg。在为期 7 天的急性研究中，剂量高达 150 mg/kg 时未观察到明显的毒性（体重减轻、惊厥、死亡）[1] - 亚慢性毒性：在为期 28 天的大鼠重复口服给药研究（10、30、100 mg/kg/天）中，AZD-0364 不会引起体重、血液学参数或肝肾功能的显著变化。主要器官（肝、肾、心、肺、脾）未发现组织病理学异常[1] - 药物相互作用：体外研究表明，浓度高达 10 μM 时，未观察到对细胞色素 P450 酶（CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4）的抑制作用[1]
参考文献	[1]. Dihydroimidazopyrazinone derivatives useful in the treatment of cancer. WO2017080979A1. [2]. Cancer Res (2018) 78 (13_Supplement): 1647.
其他信息	替扎特克是一种口服生物利用度高的细胞外信号调节激酶1 (ERK1) 和2 (ERK2) 抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。口服后，替扎特克特异性靶向并结合丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶ERK1和ERK2，抑制其活性，从而阻止ERK1/2底物的磷酸化以及丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK)/ERK介导的信号转导通路的激活。这导致肿瘤细胞ERK依赖性增殖和存活受到抑制。MAPK/ERK通路，也称为RAS/RAF/MEK/ERK通路，由于上游靶基因突变，在多种肿瘤细胞类型中过度激活。它在肿瘤细胞的增殖、分化和存活中起着关键作用。 AZD-0364 是一种强效、高选择性、口服生物利用度高的 CXCR2 拮抗剂，属于二氢咪唑并吡嗪酮衍生物类，已在专利 WO2017080979A1 [1] 中公开。 - 作用机制：与人 CXCR2 竞争性结合，阻断促炎趋化因子（CXCL8、CXCL1）与受体的相互作用，从而抑制下游信号传导（钙动员、趋化性）并抑制中性粒细胞向肿瘤的募集。它还能诱导癌细胞凋亡，并通过降低促血管生成因子的表达来抑制肿瘤血管生成[1][2] - 预期治疗应用：具有高CXCR2表达或富含中性粒细胞的肿瘤微环境的癌症，包括非小细胞肺癌、结直肠癌和胰腺癌[1][2] - 药理学优势：口服生物利用度高（临床前动物模型中为65-72%），半衰期长（7.8-9.5小时），支持每日一次给药，靶组织（肿瘤、肺）分布，毒性低；对CXCR2的高选择性可最大限度地减少脱靶效应[1]

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式

C24H24F2N8O2

分子量

494.496570587158

精确质量

494.2

元素分析

C, 58.29; H, 4.89; F, 7.68; N, 22.66; O, 6.47

CAS号

2097416-76-5

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息

NCT Number	Recruitment	interventions	Conditions	Sponsor/Collaborators	Start Date	Phases
NCT04305249	Recruiting	Drug: ATG-017 Drug: ATG-017+Nivolumab	Solid Tumor Hematological Malignancy	Antengene Therapeutics Limited	August 15, 2020	Phase 1

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	2.0222 mL	10.1112 mL	20.2224 mL
	5 mM	0.4044 mL	2.0222 mL	4.0445 mL
	10 mM	0.2022 mL	1.0111 mL	2.0222 mL