| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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描述：AZD-1656（AZD 1656；AZD1656）是一种新型高效的葡萄糖激酶（GK）激活剂，具有治疗2型糖尿病（T2DM）和肥胖症的潜力。
| 靶点 |
Glucokinase (GK). It is a small molecule glucokinase activator (GKA). In a glucokinase activity assay, AZD1656 (10 μM) acts as a potent activator. It affects the S₀.₅ (glucose concentration for half-maximal activity) without affecting the Vmax. [1]
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| 体外研究 (In Vitro) |
在含 5 mM 葡萄糖的 MEM 培养基中培养的小鼠肝细胞中，体外用 10 μM AZD1656 处理 4 小时可诱导多种 ChREBP 靶基因的表达，包括 ChREBP-β、G6pc、Pklr、Acy、Acac、Gpd2、Gckr、Txnip 和 FGF21。AZD1656 诱导基因表达的程度通常低于 PF-04991532 的活性对映体，这与其在酶活性测定中较低的葡萄糖激酶激活效率相符。与可提高 G3P 水平的底物（例如木糖醇）不同，AZD1656（在 5 mM 葡萄糖浓度下）主要提高己糖磷酸 (G6P) 水平，而非丙糖磷酸 (G3P) 水平，并且不会降低细胞 ATP 水平。[1]
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| 体内研究 (In Vivo) |
用AZD1656（0-9 mg/kg；灌胃；每日一次；持续8周）治疗的C57BL/6小鼠，其血糖和血糖波动幅度降低，胰岛素水平升高。AZD1656可提高多种ChREBP靶基因（如G6pc、Pklr、Acly、Acac和Gpd2）以及碳水化合物反应元件结合蛋白β亚型（ChREBP-β）的肝脏mRNA水平[1]。在雄性C57BL/6小鼠中，于口服葡萄糖耐量试验（GTT）前2小时急性口服给予AZD1656（2-9 mg/kg），可剂量依赖性地降低血糖和血糖波动幅度，并提高血浆胰岛素水平。这种急性治疗可提高ChREBP靶基因（ChREBP-β、G6pc、Pklr、Acly、Acac、Gpd2）的肝脏mRNA水平。 [1]
在一项为期1周的慢性饮食研究中，AZD1656（剂量分别为0.3、1、3和9 mg/kg）以剂量依赖的方式降低了血糖。血浆胰岛素水平未显著升高。在1 mg/kg及以上剂量下，肝脏ChREBP靶基因的mRNA水平升高。在3 mg/kg及以上剂量下，肝脏总葡萄糖激酶活性升高，提示肝脏暴露于升高的胰岛素/胰高血糖素比值。[1] 在一项为期8周的慢性饮食研究中，使用AZD1656（1和3 mg/kg）后，血糖降低作用在整个治疗期间均得以维持。对AZD1656的胃内负荷试验（药物耐量试验）的急性降血糖反应在第4周和第8周也得以维持。胰岛素分泌在第4周受到刺激，但在第8周未见刺激。血液和肝脏甘油三酯水平未发生变化。肝脏总葡萄糖激酶活性在4周后升高，但在1 mg/kg组中，8周时略有下降（18%）。除ChREBP-β外，大多数ChREBP靶基因的肝脏mRNA水平在4-8周后与载体组相似，ChREBP-β的mRNA水平则持续升高。[1] 从长期接受AZD1656（1和3 mg/kg）治疗4周或8周的小鼠中分离出的肝细胞，在体外用底物刺激时表现出多种适应性变化。在5 mM葡萄糖浓度下，这些肝细胞的葡萄糖-6-磷酸（G6P）基础水平较低。与载体组小鼠的肝细胞相比，这些肝细胞表现出ATP稳态的改善，因为木糖醇或25 mM葡萄糖+S4048引起的ATP降低幅度显著减弱。在经AZD1656处理的小鼠肝细胞中，底物刺激引起的ChREBP-β和其他ChREBP靶基因（例如Pklr、Gckr、Fasn、Acl）的诱导作用减弱。在3 mg/kg治疗组的肝细胞中，AMPK催化亚基Prkaa1和Prkaa2的基础mRNA水平升高。[1] |
| 酶活实验 |
采用动力学分析法测定肝脏100,000g上清液中的葡萄糖激酶活性。该分析在100 mM和0.5 mM葡萄糖浓度下进行。使用相同的分析方法，在0.5 mM葡萄糖浓度下测定AZD1656作为葡萄糖激酶抑制剂（GKA）的效力。[1]
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| 细胞实验 |
小鼠肝细胞通过胶原酶灌注法分离。将细胞接种于24孔板中，并在无血清最低必需培养基（MEM）中培养过夜。对于离体实验，将未经处理的C57BL/6小鼠的肝细胞在含有5 mM葡萄糖的MEM培养基中孵育，并分别加入或不加入10 μM AZD1656或其他测试物质，孵育1小时（用于G6P、G3P和ATP的代谢物分析）或4小时（用于qRT-PCR mRNA分析）。对于长期治疗小鼠的研究，在体内治疗4周或8周后分离肝细胞。过夜培养后，在进行代谢物和mRNA分析之前，对肝细胞进行类似的1小时或4小时底物刺激（例如，5 mM葡萄糖、25 mM葡萄糖±S4048、2 mM木糖醇±AOA）。[1]
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| 动物实验 |
动物/疾病模型： C57BL/6 小鼠[1]
剂量： 0 mg/kg、2 mg/kg、4.5 mg/kg、9 mg/kg 给药途径： 口服（灌胃）；每日一次；连续 8 周 实验结果： 口服葡萄糖：在耐量试验前 2 小时服用葡萄糖，以降低血糖和血糖波动，并提高胰岛素水平。 使用雄性 C57BL/6J0laHSD 小鼠。在急性研究中，葡萄糖灌胃前 4 小时停止喂食。小鼠灌胃给予 AZD1656，剂量为 2-9 mg/kg。2 小时后采集血液样本，随后灌胃葡萄糖（2 g/kg 体重），并再次采集血液样本。在慢性研究中，小鼠饲喂添加或不添加AZD1656的粉状饲料，剂量以达到1或3 mg/kg体重/天（基于每日4 g饲料的摄入量）。治疗持续4或8周。自由采食状态下，从尾静脉采集血液样本。在药物耐受性试验（DTT）中，小鼠禁食2小时后采集血液样本，随后灌胃AZD1656（剂量相当于其每日饲料摄入量），并在2小时后再次采集血液样本。研究结束时，处死小鼠进行全肝分析或肝细胞分离。[1] 使用雄性C57BL/6J0laHSD小鼠。在急性研究中，在灌胃葡萄糖前4小时停止喂食。小鼠灌胃AZD1656的剂量为2-9 mg/kg。 2小时后采集血样，随后灌胃葡萄糖（2 g/kg体重），并再次采集血样。在慢性研究中，小鼠饲喂添加或不添加AZD1656的粉状饲料，剂量以达到1或3 mg/kg体重/天（基于每日4 g饲料摄入量）。治疗持续4或8周。自由采食小鼠的血样从尾静脉采集。在药物耐受性试验（DTT）中，小鼠禁食2小时，采集血样，随后灌胃AZD1656（剂量相当于其每日饲料摄入量），2小时后再次采集血样。研究结束时，处死小鼠进行全肝分析或肝细胞分离。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
AZD1656是一种葡萄糖激酶激活剂，被开发为一种潜在的2型糖尿病降血糖药物。在这些研究中，它采用口服给药（灌胃或饮食给药）。未提供具体的药代动力学参数（半衰期、生物利用度等）。[1]
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
该研究报告称，在C57BL/6小鼠中，使用AZD1656（1和3 mg/kg）治疗8周后，小鼠体重增加未发生变化。血液甘油三酯和肝脏甘油三酯水平也未发生变化，表明在标准啮齿动物饮食条件下，这些剂量下未观察到明显的药物诱导性血脂异常或肝脂肪变性。该研究指出，根据既往临床经验，AZD1656具有良好的安全性记录。本文档未提供其他毒性数据（例如，半数致死剂量、器官毒性）。[1]
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
AZD-1656 正在临床试验 NCT00747175 中进行研究（该试验旨在评估 AZD-1656 在 2 型糖尿病患者中多次口服剂量递增后的安全性、耐受性和 P-Glucose 水平）。
AZD1656 是一种小分子葡萄糖激酶激活剂 (GKA)，被开发为一种潜在的 2 型糖尿病治疗药物。GKA 通过激活葡萄糖激酶发挥作用，该酶在肝脏和胰岛的葡萄糖感知和代谢中起着关键作用。本研究旨在探讨小鼠长期服用 AZD1656 治疗期间发生的肝脏适应性变化，以期了解某些临床试验中观察到的血糖控制效果下降的机制。研究表明，长期治疗可激活肝脏中的转录因子ChREBP，导致ChREBP-β mRNA基础水平升高，并增强肝细胞在高底物刺激下对ATP耗竭的抵抗力。这些变化被解释为一种适应性保护反应，旨在维持代谢稳态，而非细胞毒性作用。该研究得出结论，在长期肝脏对AZD1656的适应性反应中，ChREBP激活的作用比葡萄糖激酶抑制更为显著。[1] |
| 精确质量 |
478.196
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|---|---|
| CAS号 |
919783-22-5
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| PubChem CID |
16039797
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
635.0±55.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
337.8±31.5 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±1.9 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.631
|
| LogP |
-0.21
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| tPSA |
129
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
9
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| 可旋转键数目(RBC) |
9
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| 重原子数目 |
35
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| 分子复杂度/Complexity |
710
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
O=C(C1C=NC(=CN=1)OC1=CC(C(NC2C=NC(C)=CN=2)=O)=CC(=C1)O[C@@H](C)COC)N1CCC1
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| InChi Key |
FJEJHJINOKKDCW-INIZCTEOSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C24H26N6O5/c1-15-10-27-21(12-25-15)29-23(31)17-7-18(34-16(2)14-33-3)9-19(8-17)35-22-13-26-20(11-28-22)24(32)30-5-4-6-30/h7-13,16H,4-6,14H2,1-3H3,(H,27,29,31)/t16-/m0/s1
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| 化学名 |
3-[5-(azetidine-1-carbonyl)pyrazin-2-yl]oxy-5-[(2S)-1-methoxypropan-2-yl]oxy-N-(5-methylpyrazin-2-yl)benzamide
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| 别名 |
AZD-1656 AZD 1656 AZD1656
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~250 mg/mL (~522.47 mM)
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.35 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.35 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.35 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT01221519 | COMPLETED | Drug: AZD1656 | High Blood Sugar Type 2 Diabetes Mellitus |
AstraZeneca | 2010-09 | Phase 1 |
| NCT00817505 | COMPLETED | Drug: AZD1656 Drug: AZD1656 |
Type 1 Diabetes | AstraZeneca | 2008-12 | Phase 1 |
| NCT01095991 | COMPLETED | Drug: AZD1656 Drug: Sitagliptin |
Type 2 Diabetes Mellitus | AstraZeneca | 2010-03 | Phase 1 |
| NCT01096940 | COMPLETED | Drug: AZD1656 Drug: simvastatin |
Type 2 Diabetes Mellitus | AstraZeneca | 2010-03 | Phase 1 |
| NCT01082120 | COMPLETED | Drug: AZD1656 Drug: Pioglitazone |
Type 2 Diabetes Mellitus | AstraZeneca | 2010-02 | Phase 1 |
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