| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
ATM
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性：AZD0156 被确定为同类首个口服 ATM 抑制剂，IC50 为 0.58 nM，在基于细胞的 ATM 抑制测定中显示出亚纳摩尔效力。此外，AZD0156 的选择性比 PIKK 家族酶的其他成员高出 1000 倍以上。激酶测定：AZD0156 抑制 ATM 的激酶活性和 ATM 介导的信号传导，防止 DNA 损伤检查点激活，破坏 DNA 损伤修复，诱导肿瘤细胞凋亡，并导致 ATM 过表达的肿瘤细胞死亡。细胞测定：将HT29细胞以6000个细胞/孔的密度接种到含有1% L谷氨酰胺和10% FBS的40 μL EMEM培养基中的384孔测定板中，并使其粘附过夜。第二天早晨，通过声学分配将100% DMSO中的式(I)化合物添加到测定板中。在37°C和5% CO 2 下孵育1小时后，通过声学分配将40 nL 3 mM 4NQO的100% DMSO溶液添加到所有孔中，除了未用4NQO处理以产生无效响应对照的最小对照孔之外。将板放回到培养箱中再培养lh。然后通过添加 20 μL 3.7% 甲醛的 PBS 溶液并在室温下孵育 20 分钟来固定细胞。然后添加 20 μL 0.1% Triton XI 00 的 PBS 溶液并在室温下孵育 10 分钟，以透化细胞。然后使用 Biotek EL405 洗板机，用 50 μL/孔 PBS 将板洗涤一次。
AZD0156对人ADPKD囊肿的影响[2] 由于MDCK细胞没有PKD致病基因突变，我们使用WT 9-12细胞进一步评估了ATM抑制在人类ADPKD囊肿模型中的作用，WT 9-12具有纯合PKD1变体[36,37,41]。在该模型中，与MDCK细胞衍生的囊肿相比，囊肿的形成较慢（需要18天才能达到最大尺寸），并且更高比例的囊肿呈偏心形状（图3A）。与MDCK囊肿一致，AZD0156也以剂量依赖的方式在WT 9-12衍生的囊肿中减少了囊肿生长，到第18天减少了4.1倍（图3B）。此外，如图3C、D所示，AZD0156没有改变WT 9-12单层中的细胞增殖，并降低了LDH泄漏百分比。 AZD0156是一种强效、选择性、生物可利用的共济失调毛细血管扩张突变（ATM）蛋白抑制剂，ATM蛋白是一种参与DNA损伤反应的信号激酶。我们提供了临床前数据，证明低剂量AZD0156可以消除辐射诱导的ATM信号传导，这是通过ATM底物的磷酸化来测量的。AZD0156是一种体外强放射增敏剂。由于ATM缺乏会导致PARP抑制剂敏感性，在临床前，我们评估了AZD0156与PARP抑制剂olaparib联合使用的效果。使用ATM同源FaDu细胞，我们证明AZD0156阻碍了olaparib诱导的DNA损伤的修复，导致DNA双链断裂信号升高、细胞周期停滞和凋亡。临床前，AZD0156在体外增强了奥拉帕尼对一组肺癌、胃癌和乳腺癌癌症细胞系的作用，并提高了奥拉帕利在两种患者来源的癌症三阴性乳腺异种移植物模型中的疗效。AZD0156目前正在I期研究中进行评估（NCT02588105）[3]。 |
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| 体内研究 (In Vivo) |
在动物研究中，AZD0156 显示出优异的临床前 PK 特性，包括口服生物利用度。此外，在小鼠异种移植模型中，AZD0156 与双链断裂 (DSB) 诱导剂联合口服后显示出强大的功效。
AZD1390和AZD0156对MDCK囊肿模型的影响[2] 为了进一步验证ATM抑制对体外囊肿生长的影响，并选择体内测试的候选者，我们接下来评估了两种口服生物可利用类似物的疗效：（i）AZD1390（IC50，0.78 nM，ATM选择性>10000倍），和（ii）AZD0156（IC50 0.58 nM），ATM选择性>1000倍[30]。这两种ATM抑制剂都处于I期临床试验中，而KU-60019仅限于体外研究。如图2所示，AZD1390在1μM的浓度下仅在第8天减少了MDCK囊肿的生长（1.4倍），而AZD0156更有效，将囊肿直径减少了4.4倍，与西罗莫司的疗效相当（图2A-C）。有趣的是，与KU-60019不同，AZD0156没有改变BrdU的合成，而是与载体相比，增加了MDCK细胞单层中LDH泄漏的百分比（图2D，E）。 AZD0156降低Pkd1RC/RC小鼠肾细胞增殖并增加p53[2] 接下来，我们评估了AZD0156对Pkd1RC/RC小鼠囊性肾病生物标志物的短期体内影响。AZD0156治疗共10天对Pkd1RC/RC小鼠的一般健康或体重没有不良影响（从第0天到第10天的体重变化：赋形剂：0.18±0.63，AZD0156 5 mg/kg：-0.38±0.48，AZD0156:20 mg/kg：-0.18±0.53 g；p>0.05）。在Pkd1RC/RC小鼠中，与赋形剂相比，AZD0156降低了肾细胞增殖（通过Ki-67测量）（图4A，B）。相比之下，尽管DNA损伤标志物γ-H2AX在治疗组之间没有差异（图4A，C），但AZD0156增加了肾脏p53（图4D，E）。由于ATM在细胞凋亡中的重要作用，还研究了切割的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（Asp175）。裂解型半胱氨酸蛋白酶-3在远端小管中表达，但未被AZD0156改变（图4A）。此外，由于本研究持续时间短，正如预期的那样，AZD0156治疗后没有观察到肾脏增大和囊肿面积百分比的变化（图5）。 AZD0156改善奥拉帕尼治疗患者来源的TNBC异种移植物的反应[3] 为了确定AZD0156是否可以在体内增强奥拉帕尼，选择了两种对奥拉帕尼具有不同敏感性的患者来源的TNBC异种移植物模型，HBCx-10和HBCx-9（29）。在每种模型中，使用两种耐受剂量和方案，方案1:AZD0156以5mg/kg的剂量每周连续3天给药，方案2:AZD0156每周以2.5mg/kg的剂量连续5天给药。在这两种方案中，奥拉帕尼均以50mg/kg的剂量持续给药。先前发表的数据表明，已知HBCx-10模型对单独使用奥拉帕尼治疗敏感，并使用方案1与AZD0156联合使用时出现消退（28）。在该HBCx-10模型中使用方案2，单独使用奥拉帕尼可诱导10个肿瘤中的一个出现消退，但与AZD0156肿瘤联合使用时，8只接受治疗的小鼠中有3只出现消退，另外，其余5只小鼠中有4只出现肿瘤停滞（图6A）。尽管在奥拉帕尼不敏感的HBCx-9模型中，单独使用奥拉帕尼治疗对肿瘤生长几乎没有影响，但使用方案1添加AZD0156后，肿瘤生长抑制得到改善（图6B）。有趣的是，该模型中的附表2并没有增强奥拉帕尼单独反应以外的肿瘤生长抑制作用（补充图S4）。AZD0156单药治疗对两种模型的肿瘤生长都没有影响。 |
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| 酶活实验 |
在过度表达 ATM 的肿瘤细胞中，AZD0156 通过抑制 ATM 的激酶活性和 ATM 介导的信号传导、阻断 DNA 损伤检查点激活、破坏 DNA 损伤修复并诱导肿瘤细胞凋亡来导致细胞死亡。
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| 细胞实验 |
使用补充有 10% FBS 和 1% L 谷氨酰胺的 40 μL EMEM 培养基，在 384 孔测定板中以 6000 个细胞/孔的密度培养 HT29 细胞，并使其粘附整晚。第二天早上，使用声学分配法将式(I)化合物的100％DMSO溶液填充到测定板中。在 37°C 和 5% CO2 下孵育 1 小时后，所有孔均通过声学分配接收 40 nL 100% DMSO 中的 3 mM 4NQO，但最小对照孔除外，这些孔为未用 4NQO 进行处理，以产生无效响应对照。将板放回培养箱中继续lh。随后，向细胞中加入20μL 3.7%甲醛的PBS溶液，并在室温下孵育20分钟以固定细胞。之后，添加 20 μL 0.1% Triton XI 00 的 PBS 溶液，并将细胞在室温下孵育 10 分钟以进行透化。随后，使用 Biotek EL405 洗板机和 50 μL/孔 PBS 将板清洗一次。
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| 动物实验 |
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
ATM激酶抑制剂AZD0156是一种口服生物利用度高的共济失调毛细血管扩张症突变基因（ATM）激酶抑制剂，具有潜在的化疗/放疗增敏和抗肿瘤活性。口服后，AZD0156靶向并结合ATM，从而抑制ATM的激酶活性及其介导的信号通路。这可阻止DNA损伤检查点的激活，干扰DNA损伤修复，诱导肿瘤细胞凋亡，并导致ATM过表达肿瘤细胞死亡。此外，AZD0156还能增强肿瘤细胞对化疗和放疗的敏感性。ATM是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在多种癌细胞类型中表达上调；它在DNA损伤后被激活，并在DNA链修复中发挥关键作用。
共济失调毛细血管扩张突变蛋白 (ATM) 是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于磷脂酰肌醇 3-激酶相关激酶 (PIKK) 家族（该家族还包括 ATR、DNA-PKcs、mTOR 等），在 DNA 双链断裂 (DSB) 激活的细胞 DNA 损伤反应信号通路中发挥着关键作用。激活的 ATM 促进 DNA 修复和 S/G1 期细胞周期检查点，以防止过早有丝分裂，维持基因组完整性，并促进适当的细胞存活或死亡途径。DSB 的产生途径包括：内源性途径，例如多种化疗药物诱导的停滞复制叉崩溃；外源性途径，例如暴露于电离辐射。因此，ATM 抑制剂有望成为提高肿瘤对化疗/放疗敏感性的靶点，具有令人振奋的临床应用前景。本文将介绍我们为鉴定多种新型 ATM 抑制剂所做的努力。我们将重点介绍我们的优化工作，尤其关注如何提高化合物在细胞系统中的效力以及对其他密切相关蛋白（例如 ATR、mTOR 等）的选择性。我们还将介绍我们为优化分子的理化性质和药代动力学特征所做的努力，以实现低剂量口服给药。这些努力最终促成了临床候选药物 AZD0156 的发现，AZD0156 是一种首个口服 ATM 抑制剂。在基于细胞的 ATM 抑制试验中，AZD0156 显示出亚纳摩尔级的效力，对 PIKK 家族其他酶的选择性超过 1000 倍。AZD0156 是一种渗透性好、溶解度高的化合物，具有优异的临床前药代动力学特性，包括良好的口服生物利用度。在小鼠异种移植模型中，AZD0156 与 DSB 诱导剂联合口服给药后显示出显著疗效。 AZD0156 目前正在进行早期临床评估。[1] 在携带 BRCA 突变的肿瘤患者中，奥拉帕尼已显示出临床疗效，我们使用 TNBC 患者来源的异种移植模型的研究表明，AZD0156 可增强奥拉帕尼的抗肿瘤活性，且不受奥拉帕尼固有敏感性和 DNA 损伤修复 (DDR) 缺陷的影响。本文提供的数据表明，间歇性给药 AZD0156 可增强奥拉帕尼在体内的活性，这将有助于开发耐受性良好的联合治疗方案。我们的数据为在临床上评估 AZD0156 和奥拉帕尼联合用药提供了概念验证。此外，AZD0156 为临床前靶点验证以及 ATM 在 DDR 和非经典通路中的作用研究提供了一个有价值的工具。[3] |
| 分子式 |
C26H31N5O3
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|---|---|---|
| 分子量 |
461.56
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| 精确质量 |
461.242
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| 元素分析 |
C, 67.66; H, 6.77; N, 15.17; O, 10.40
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| CAS号 |
1821428-35-6
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
118502708
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.2±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
628.3±55.0 °C at 760 mmHg
|
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| 闪点 |
333.8±31.5 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±1.8 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.626
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| LogP |
2.4
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| tPSA |
71Ų
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| 氢键供体(HBD)数目 |
0
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| 氢键受体(HBA)数目 |
6
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| 可旋转键数目(RBC) |
7
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| 重原子数目 |
34
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| 分子复杂度/Complexity |
687
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
O1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C1([H])[H])N1C(N(C([H])([H])[H])C2=C([H])N=C3C([H])=C([H])C(C4=C([H])N=C(C([H])=C4[H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])=C([H])C3=C12)=O
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| InChi Key |
AOTRIQLYUAFVSC-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C26H31N5O3/c1-29(2)11-4-12-34-24-8-6-19(16-28-24)18-5-7-22-21(15-18)25-23(17-27-22)30(3)26(32)31(25)20-9-13-33-14-10-20/h5-8,15-17,20H,4,9-14H2,1-3H3
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| 化学名 |
8-[6-[3-(dimethylamino)propoxy]pyridin-3-yl]-3-methyl-1-(oxan-4-yl)imidazo[4,5-c]quinolin-2-one
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 0.83 mg/mL (1.80 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 8.3 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: 0.83 mg/mL (1.80 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 8.3 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入 900 μL 20% SBE-β-CD 生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: 0.83 mg/mL (1.80 mM) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶. 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1666 mL | 10.8328 mL | 21.6657 mL | |
| 5 mM | 0.4333 mL | 2.1666 mL | 4.3331 mL | |
| 10 mM | 0.2167 mL | 1.0833 mL | 2.1666 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT02588105 | Completed | Drug: AZD0156 Drug: Olaparib |
Advanced Solid Tumours | AstraZeneca | November 10, 2015 | Phase 1 |
PARP1-IN-42
RBN012811
PARP1-IN-43
TNKS-IN-4
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COA
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