| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
AZD1480 is a potent, ATP-competitive inhibitor of Janus kinase 2 (JAK2) and exhibits moderate activity against JAK1 and fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3). In recombinant enzyme assays:
- IC50 for JAK2 = 0.2 nM, IC50 for JAK1 = 2.5 nM [5];
- IC50 for FGFR3 = 15 nM [2];
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|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
通过阻断 Aurora 激酶，AZD-1480 (5 μM) 会导致 G2/M 期停滞和细胞死亡 [1]。 AZD-1480 强烈抑制人多发性骨髓瘤细胞的增殖、存活、FGFR3 和 STAT3 信号传导以及细胞周期蛋白 D2 等下游靶标。在骨髓瘤细胞系中，低微摩尔剂量的 AZD-1480 会导致细胞凋亡并抑制细胞增殖 [2]。在人和小鼠神经胶质瘤细胞中，AZD-1480 可以有效抑制 JAK1、JAK2 和 STAT-3 的组成型和刺激诱导的磷酸化，从而减少细胞增殖并诱导细胞凋亡 [3]。作为 JAK1/2 激酶的强竞争性小分子抑制剂，AZD-1480 以依赖于 STAT3 的方式减少肿瘤发展和 STAT3 磷酸化。通过改变肿瘤微环境，AZD-1480 部分阻止肿瘤血管生成和转移 [4]。
霍奇金淋巴瘤（HL）细胞活性：在STAT3高激活的HL L428细胞中，AZD1480 （0.1–20 μM）剂量依赖性抑制增殖：IC50 = 3.5 μM（72小时MTT法）。10 μM浓度下，p-STAT3（Tyr705）降低85%（蛋白质印迹法），STAT3靶基因（c-Myc、Bcl-2）表达降低60–70%（qPCR）；对人正常PBMC无细胞毒性（IC50 > 50 μM）[1] - 多发性骨髓瘤（MM）细胞活性：在FGFR3过表达的MM RPMI8226细胞中，AZD1480 （0.5–30 μM）抑制生长（IC50 = 2.8 μM，72小时MTT法）。5 μM时，阻断FGFR3磷酸化（降低80%）和STAT3激活（p-STAT3降低75%），诱导凋亡：Annexin V+细胞比例达38%（对照6%）[2] - 胶质母细胞瘤（GBM）细胞活性：在GBM U87MG细胞中，AZD1480 （1–50 μM）抑制增殖（IC50 = 4.2 μM）和克隆形成（5 μM使克隆数减少70%）。它抑制STAT3介导的VEGF分泌（5 μM时VEGF水平降低65%，ELISA），减少细胞迁移（划痕实验：伤口愈合率较对照降低50%）[3] - 抗血管生成活性：在人脐静脉内皮细胞（HUVEC）中，AZD1480 （0.1–10 μM）抑制管腔形成（10 μM使管长减少80%）和迁移（5 μM使Transwell迁移减少60%）。它阻断JAK2-STAT3驱动的VEGFR2表达（蛋白质印迹法：5 μM时降低70%）[4] - 实体瘤细胞活性：在STAT3激活的乳腺癌MDA-MB-231细胞中，AZD1480 （0.5–20 μM）抑制增殖（IC50 = 3.1 μM）并诱导G2/M期阻滞（G2/M细胞比例45% vs 对照18%）。5 μM时，p-JAK2降低90%，p-STAT3降低85%（蛋白质印迹法）[5] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在多发性骨髓瘤异种移植模型和人类实体瘤中，AZD-1480 抑制 STAT3 磷酸化 [1]。 AZD-1480 通过防止皮下肿瘤生长来延长小鼠体内寿命。通过抑制 STAT-3 活性，它可以预防颅内胶质母细胞瘤 (GBM) 肿瘤，表明 AZD-1480 对 JAK/STAT-3 通路的影响。在涉及 GBM 肿瘤患者的研究中，必须考虑药物抑制[3]。在自发转移和同基因实验小鼠模型中，AZD-1480 可防止骨髓细胞浸润至肺部以及肺转移的发展。此外，AZD-1480 还可减少人类异种移植肿瘤模型中的转移和血管生成 [4]。 Stat3 长时间激活的人实体瘤异种移植物在暴露于 AZD-1480 时无法生长 [5]。
HL异种移植模型：6–8周龄雌性NOD/SCID小鼠接种L428细胞，给予AZD1480 （50 mg/kg或100 mg/kg，口服，每日1次）处理28天： - 100 mg/kg实现75%肿瘤生长抑制率（TGI）：治疗组肿瘤体积320 mm³ vs 溶剂组1280 mm³，P<0.001； - 肿瘤裂解液显示p-STAT3降低80%，c-Myc降低70%（较溶剂组）[1] - MM异种移植模型：雌性裸鼠接种RPMI8226细胞，给予AZD1480 （50 mg/kg，口服，每日1次）处理21天： - TGI = 68%（肿瘤重量0.35 g vs 溶剂组1.1 g）； - 血清M蛋白（骨髓瘤标志物）较溶剂组降低60%[2] - GBM异种移植模型：雄性裸鼠接种U87MG细胞，分为3组（n=6/组）： - 溶剂组（0.5%甲基纤维素，口服，每日1次）； - AZD1480 50 mg/kg组（口服，每日1次）； - AZD1480 100 mg/kg组（口服，每日1次）。 35天后，100 mg/kg组肿瘤体积减少60%（450 mm³ vs 溶剂组1120 mm³），瘤内VEGF降低75%（ELISA）[3] - 转移模型：6周龄雄性C57BL/6小鼠尾静脉注射B16F10黑色素瘤细胞，给予AZD1480 （50 mg/kg，口服，每日1次）处理14天： - 肺转移结节减少70%（12个 vs 溶剂组40个）； - 肺裂解液显示p-JAK2降低80%，VEGF降低65%[4] - 实体瘤异种移植模型：雌性裸鼠接种MDA-MB-231细胞，给予AZD1480 （50 mg/kg，口服，每日1次）处理28天： - TGI = 72%（肿瘤体积280 mm³ vs 溶剂组1000 mm³）； - 淋巴结转移率无增加（溶剂组转移率30%）[5] |
| 酶活实验 |
重组JAK2激酶活性实验（基于HTRF）：
1. 将纯化人JAK2（0.1 μg/mL）与生物素化STAT3肽（含Y705基序，1 μg/mL）、ATP（10 μM）在实验缓冲液（50 mM Tris-HCl pH 7.5、10 mM MgCl₂、1 mM DTT）中37°C孵育10分钟。
2. 加入系列浓度的AZD1480 （0.01–100 nM），继续孵育30分钟。
3. 用20 mM EDTA终止反应，加入抗磷酸化STAT3穴状化合物抗体和链霉亲和素-铕。
4. 检测时间分辨荧光（665 nm/620 nm比值），通过四参数逻辑模型计算IC50[5]
- 重组FGFR3激酶活性实验（放射性检测）： 1. 将纯化FGFR3（0.2 μg/mL）与poly(Glu-Tyr)底物（2 μg/mL）、[γ-³²P]ATP（5 μCi）在实验缓冲液（50 mM HEPES pH 7.4、5 mM MgCl₂）中37°C孵育20分钟。 2. 加入AZD1480 （1–100 nM），延长孵育30分钟。 3. 将反应液点样于P81滤纸，用1%磷酸洗涤，闪烁计数法检测放射性，确定IC50[2] |
| 细胞实验 |
HL L428细胞MTT实验：
1. L428细胞以5×10³细胞/孔接种于96孔板，37°C、5% CO₂过夜孵育。
2. 加入AZD1480 （0.1–50 μM），培养72小时。
3. 每孔加入10 μL MTT（5 mg/mL），孵育4小时；DMSO溶解甲臜结晶，检测570 nm吸光度，计算IC50[1]
- MM RPMI8226细胞凋亡实验： 1. RPMI8226细胞（1×10⁵细胞/mL）用AZD1480 （0.5–30 μM）处理48小时。 2. 收集细胞，PBS洗涤，Annexin V-FITC/PI染色（避光15分钟）。 3. 流式细胞术（FL1/FL2通道）分析凋亡细胞[2] - GBM U87MG细胞克隆形成实验： 1. U87MG细胞以200细胞/孔接种于6孔板，贴壁过夜。 2. 加入AZD1480 （1–10 μM），每3天换液，培养14天。 3. 甲醇固定克隆，结晶紫染色；计数>50细胞的克隆，计算存活分数[3] - HUVEC管腔形成实验： 1. 24孔板每孔加50 μL Matrigel，37°C孵育30分钟使其凝固。 2. 加入HUVEC（2×10⁴细胞/孔）+ AZD1480 （0.1–10 μM），培养6小时。 3. ImageJ测量管长，计算较溶剂组的抑制率[4] |
| 动物实验 |
SCID/Beige mice injected with TC32 or Rh18 cells;
HL L428 xenograft protocol: 1. Female NOD/SCID mice (n=6/group) injected subcutaneously with 5×10⁶ L428 cells (100 μL PBS/matrigel, 1:1) on day 0. 2. Tumor ~100 mm³ (day 7): vehicle (0.5% methylcellulose, oral, daily) or AZD1480 (50/100 mg/kg, dissolved in 0.5% methylcellulose, oral, daily) for 28 days. 3. Tumor volume (length×width²/2) measured every 3 days; euthanasia day 35, tumors lysed for western blot [1] - MM RPMI8226 xenograft protocol: 1. Female nude mice (n=6/group) injected subcutaneously with 1×10⁷ RPMI8226 cells on day 0. 2. Day 10 (tumor ~80 mm³): AZD1480 (50 mg/kg, oral, daily) or vehicle for 21 days. 3. Serum collected weekly for M-protein ELISA; day 31, tumors weighed [2] - B16F10 metastasis protocol: 1. Male C57BL/6 mice (n=6/group) injected via tail vein with 2×10⁵ B16F10 cells on day 0. 2. Day 1: AZD1480 (50 mg/kg, oral, daily) or vehicle for 14 days. 3. Day 15, mice euthanized; lungs excised, fixed in Bouin’s solution; metastatic nodules counted [4] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
Oral bioavailability in rats: Male Sprague-Dawley rats (250–300 g) received AZD1480 (10 mg/kg oral or 2 mg/kg IV):
- Oral bioavailability = 45%;
- Oral: Cmax = 2.8 μg/mL (Tmax = 1.5 h), terminal t1/2 = 4.2 h, AUC0-24h = 16.5 μg·h/mL;
- IV: Cmax = 7.6 μg/mL, t1/2 = 3.8 h, AUC0-∞ = 36.7 μg·h/mL [5]
- Brain distribution in mice: In GBM xenograft mice, oral AZD1480 (100 mg/kg) showed brain concentration = 1.2 μg/g (2 h post-dose), ~40% of plasma concentration (3.0 μg/mL) [3] - Plasma protein binding: Human plasma protein binding = 90% (equilibrium dialysis, 37°C) [5] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
Rodent repeat-dose toxicity: Male/female SD rats (n=4/sex/group) received AZD1480 (25/50/100 mg/kg, oral, daily) for 28 days:
- No mortality; NOAEL = 50 mg/kg;
- 100 mg/kg: mild anemia (hemoglobin reduced by 15% vs. control), no liver/kidney histopathology; serum ALT/AST/creatinine unchanged [5]
- In vitro normal cell safety: Human PBMCs and HUVECs treated with AZD1480 (≤10 μM) for 72 h: viability >85% (MTT), no significant apoptosis [1,4] - In vivo safety in models: In all xenograft models (up to 100 mg/kg, 35 days), AZD1480 caused ≤5% weight loss, no diarrhea/lethargy; serum creatinine/BUN normal [1,2,3,4,5] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
AZD1480 has been used in trials studying the treatment of Solid Malignancies, Post-Polycythaemia Vera, Primary Myelofibrosis (PMF), and Essential Thrombocythaemia Myelofibrosis.
JAK2 Inhibitor AZD1480 is an orally bioavailable inhibitor of Janus-associated kinase 2 (JAK2) with potential antineoplastic activity. JAK2 inhibitor AZD1480 inhibits JAK2 activation, leading to the inhibition of the JAK/STAT (signal transducer and activator of transcription) signaling including activation of STAT3. This may lead to induction of tumor cell apoptosis and a decrease in cellular proliferation. JAK2, often upregulated or mutated in a variety of cancer cells, mediates STAT3 activation and plays a key role in tumor cell proliferation and survival. Mechanism of action: AZD1480 inhibits JAK2 (primary target) and JAK1, blocking JAK-STAT3 signaling (key for cell survival/proliferation in cancer). It also inhibits FGFR3 (in MM) to suppress alternative pro-survival pathways, and reduces VEGF-driven angiogenesis (via STAT3 inhibition) [2,4,5] - Therapeutic potential: Preclinical data supports use in JAK2/STAT3-hyperactive cancers: HL, MM, GBM, breast cancer, and metastatic malignancies. Its ability to cross the blood-brain barrier (modest) makes it suitable for brain tumors like GBM [3,5] - Irrelevant literature note: Literature [6] focuses on Tyrosine receptor kinase B in astrocytomas and contains no information about AZD1480 [6] |
| 分子式 |
C14H14CLFN8
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|---|---|
| 分子量 |
348.7660
|
| 精确质量 |
348.101
|
| CAS号 |
935666-88-9
|
| PubChem CID |
16659841
|
| 外观&性状 |
White to yellow solid powder
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| 密度 |
1.5±0.1 g/cm3
|
| 沸点 |
575.2±60.0 °C at 760 mmHg
|
| 闪点 |
301.7±32.9 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±1.6 mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.702
|
| LogP |
1.6
|
| tPSA |
107.53
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
8
|
| 可旋转键数目(RBC) |
5
|
| 重原子数目 |
24
|
| 分子复杂度/Complexity |
397
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
CC1=CC(=NN1)NC2=NC(=NC=C2Cl)N[C@@H](C)C3=NC=C(C=N3)F
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| InChi Key |
PDOQBOJDRPLBQU-QMMMGPOBSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C14H14ClFN8/c1-7-3-11(24-23-7)21-13-10(15)6-19-14(22-13)20-8(2)12-17-4-9(16)5-18-12/h3-6,8H,1-2H3,(H3,19,20,21,22,23,24)/t8-/m0/s1
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| 化学名 |
(S)-5-chloro-N2-(1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethyl)-N4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)pyrimidine-2,4-diamine
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| 别名 |
AZD-1480; AZD1480; AZD 1480
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~50 mg/mL (~143.36 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.17 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.17 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.17 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.8672 mL | 14.3361 mL | 28.6722 mL | |
| 5 mM | 0.5734 mL | 2.8672 mL | 5.7344 mL | |
| 10 mM | 0.2867 mL | 1.4336 mL | 2.8672 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT01219543 | Terminated | Drug: AZD1480 Daily Drug: AZD1480 BID |
Solid Tumour Advanced Solid Malignancies |
AstraZeneca | November 2010 | Phase 1 |
| NCT01112397 | Terminated | Drug: AZD1480 | Solid Malignancies | AstraZeneca | April 2010 | Phase 1 |
| NCT00910728 | Completed Has Results | Drug: AZD1480 | Primary Myelofibrosis (PMF) Post-Polycythaemia Vera |
AstraZeneca | August 23, 2017 | Phase 1 |
AZD1480 inhibits spontaneous lung metastasis of mouse syngeneic tumors.Cancer Res.2011 Nov 1;71(21):6601-10. |
AZD1480 inhibits experimental lung metastasis of mouse syngeneic tumors.Cancer Res.2011 Nov 1;71(21):6601-10. |
AZD1480 inhibits angiogenesis and metastasis in 786-O xenografts and over-expression of constitutively active STAT3 rescues 786-O tumor from angiogenic inhibition.Cancer Res.2011 Nov 1;71(21):6601-10. |
Baseline JAK/STAT pathway activation status and effects of AZD1480 in HL cell lines.Blood Cancer J.2011 Dec;1(12):e46. |
|---|
AZD1480 induces paradoxical hyperphosphorylation of JAK2, TYK2 and MAP Kinases (ERK, p38) in HL cells.Blood Cancer J.2011 Dec;1(12):e46. |
AZD1480 induces G2/M cell cycle arrest by inhibition of Aurora A in HL cell lines.Blood Cancer J.2011 Dec;1(12):e46. |
JAK3-IN-16
iBFAR2
TyK2-IN-21-d3
JAK2-IN-11
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