| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
DP2 (chemoattractant receptor-homologous molecule expressed on Th2 cells, also called CRTH2 or GPR44) with pIC50 = 8.4 ± 0.1 (geometric mean IC50 = 4 nM) in human recombinant binding assay[1]
DP1: no significant affinity, mean 27% displacement of [3H]PGD2 at 10 μM (＞1000-fold selective over DP2)[1] Rat aldose reductase: pIC50 = 7.4 (98% inhibition at 10 μM)[1] Rat steroid 5α-reductase: pIC50 = 5.2 (88% inhibition at 10 μM)[1] Human aldose reductase: pIC50 = 5.2 ± 0.1[1] Human aldehyde reductase: pIC50 = 5.8 ± 0.1[1] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
AZD1981 作为一种在疾病相关细胞系统中有效的拮抗剂，能够抑制 DK-PGD2 诱导的人嗜酸性粒细胞中 CD11b 的表达，IC50 为 10 nM。AZD1981 能够阻断血液中人嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的 DP2 介导的形状改变，以及人 Th2 细胞和嗜酸性粒细胞的 DP2 介导的趋化作用。此外，AZD1981 还能阻断 [3H]PGD2 与小鼠、大鼠、豚鼠、兔和犬的重组 DP2 的结合。
激酶活性测定：AZD1981 是一种新型高效选择性 CRTh2 (DP2) 受体拮抗剂，IC50 为 4 nM，对包括 DP1 在内的 340 多种其他酶和受体的选择性超过 1000 倍。 细胞实验：AZD1981 能以 pIC50 值为 7.5±0.1 阻断 DP2+ T 细胞系的趋化性。AZD1981 已被证实能抑制 PGD2 与小鼠、大鼠、兔、狗、豚鼠和人 DP2 的结合。 AZD1981 可抑制 DP2 在犬和豚鼠粒细胞以及人血液中的嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞中诱导的形状变化。 AZD1981 以高效力将 [3H]PGD2 从人重组 DP2 中置换出来（pIC50 = 8.4，平均 IC50 = 4 nM）；结合是可逆的，且为非竞争性结合（放射性配体浓度从 0.5 nM 到 50 nM 时 pIC50 值保持不变）。[1] AZD1981 通过非竞争性拮抗作用抑制人嗜酸性粒细胞中 DP2 介导的 CD11b 上调，通过操作模型拟合得到 pKB = 8.55 ± 0.03 (n=3)。[1] AZD1981 抑制血液中人嗜酸性粒细胞（1 μM 导致右移 20 倍，pA2 = 7.3 ± 0.02，n=4）和人嗜碱性粒细胞（1 μM 导致右移 70 倍，pA2 = 7.5 ± 0.47，n=5）中 DP2 介导的形态变化。[1] AZD1981使用亚最大浓度的单一激动剂，AZD1981 可抑制 DP2 介导的人嗜酸性粒细胞（pIC50 = 7.6 ± 0.1，n=4）和人 Th2 细胞（pIC50 = 7.5 ± 0.1，n=5）的趋化作用。[1] AZD1981 显示出与小鼠、大鼠、豚鼠、兔和犬的 DP2 的跨物种结合，其 pIC50 值分别为：人 8.4，大鼠 8.5，小鼠 8.1，犬 8.1，豚鼠 7.8，兔 8.7。[1] AZD1981 可阻断 DP2 介导的豚鼠嗜酸性粒细胞（pA2 = 6.9 ± 0.12，n=5）和犬嗜酸性粒细胞（pIC50 = 7.5 ± 0.12，n=5）的形态变化。全血中0.4，n=6）。[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
使用先前描述的豚鼠后肢模型，10 nM AZD1981 可显著抑制 DK-PGD2 诱导的嗜酸性粒细胞动员约 50%，而 100 nM AZD1981 则完全抑制了该反应。AZD1981 对小鼠、大鼠、豚鼠、兔和犬的 DP2 均表现出良好的跨物种结合活性。由于小鼠、大鼠或兔细胞对 DP2 激动剂无反应，因此无法在这些细胞系统中进行评估。在豚鼠和犬中观察到了激动剂反应，AZD1981 可阻断 DP2 介导的嗜酸性粒细胞形态改变。在豚鼠中，这种反应更为显著，AZD1981 还可阻断 DP2 依赖的嗜酸性粒细胞从骨髓中的迁移。AZD1981 在雄性 Sprague Dawley 大鼠中具有较高的口服生物利用度。在豚鼠后肢模型中，AZD1981 (100 nM) 完全抑制了 DK-PGD2 诱导的嗜酸性粒细胞动员。
在离体灌注的豚鼠后肢中，10 nM 的 AZD1981 显著抑制了 DK-PGD2 (30 nM) 诱导的骨髓嗜酸性粒细胞动员约 50%，而 100 nM 则完全抑制了该反应（与载体相比，p<0.05，重复测量双因素方差分析，n=5-7）。[1] |
| 酶活实验 |
采用闪烁邻近分析法 (SPA) 进行放射性配体结合实验：将表达重组人 DP2 的 HEK293 细胞膜预先与小麦胚凝集素包被的 PVT-SPA 磁珠在 4°C 下结合 18 小时。实验开始时，将包被膜的磁珠 (10 mg/mL) 加入到含有 2-5 nM [3H]PGD2 的测定缓冲液（50 mM HEPES pH 7.4，5 mM MgCl2）中，并加入递增浓度的化合物（终体积 50 μL）。使用 10 μM DK-PGD2 测定非特异性结合。将反应板在室温下孵育 2 小时，测量磁珠结合的放射性。计算 IC50 值。[1]
可逆性结合实验：将包被 HEK 细胞膜的磁珠与 AZD1981 在室温下孵育 2 小时，然后离心并用测定缓冲液洗涤四次。将等分试样转移至 96 孔板，按上述方法评估 [3H]PGD2 结合情况。化合物去除后 13 分钟内观察到结合恢复。[1] 跨物种竞争性结合：对重组人、小鼠、大鼠、豚鼠、犬和兔 DP2 采用相同方法。[1] 醛糖和醛还原酶的酶抑制试验：使用人重组酶。试验在 UV 透明 96 孔板中进行（终体积 200 μL）。每个孔中含有AZD1981、重组酶（10 μg/mL 醛糖还原酶，溶于 5 mM pH 7.5 的磷酸钠缓冲液，并添加 5 mM 2-巯基乙醇；或 2.5 μg/mL 醛还原酶，溶于 5 mM pH 7.5 的磷酸钠缓冲液）、底物（醛糖还原酶使用 0.2 mM DL-甘油醛，或醛还原酶使用 2 mM D-葡萄糖醛酸）和 0.2 mM NADPH，溶于 0.1 M pH 7.0 的磷酸钠缓冲液中。通过监测 340 nm 处吸光度的降低来测定反应速率。[1] |
| 细胞实验 |
在混合白细胞制备物中检测人嗜酸性粒细胞的CD11b上调：从健康志愿者中分离粒细胞，洗涤后重悬于HBSS/HEPES缓冲液中，浓度为3.5×10⁶个细胞/mL。将细胞与AZD1981或载体预孵育15分钟，然后加入抗体混合物（FITC标记的抗人CD11b和PE标记的抗人CD16）和激动剂（DK-PGD2）。37℃孵育15分钟后，用冰冷的自体血浆和甲醛固定，然后裂解红细胞。通过流式细胞术检测CD11b表达（中位峰值荧光）。嗜酸性粒细胞通过前向/侧向散射和低 CD16 表达进行门控。[1]
全血中人嗜酸性粒细胞形态变化检测：取健康志愿者的血液，用AZD1981或载体在室温下预处理 60 分钟。然后加入 15R-甲基 PGD2 或载体，在 37°C 下孵育 15 分钟，用 Optilys B 固定，用水裂解，离心，用含 Cyto-Chex 的 PBS 重悬。通过流式细胞术分析形态变化；嗜酸性粒细胞通过前向/侧向散射和高自发荧光进行门控。[1] 人嗜碱性粒细胞形态变化试验：用FITC-HLA-DR和PE-CD123单克隆抗体标记全血，预先用载体或AZD1981在37°C孵育10分钟，然后用PGD2在37°C刺激4分钟。固定样品，用NH4Cl裂解红细胞，洗涤，重悬。嗜碱性粒细胞被门控为CD123阳性和HLA-DR阴性，反应以移动到更高前向散射门的细胞百分比来量化。[1] 人嗜酸性粒细胞趋化性试验：使用纯化的人嗜酸性粒细胞。AZD1981与单一浓度的PGD2 (1 μM)进行测试。将细胞接种于96孔ChemoTx板（孔径5 μm）的上表面。下孔含有激动剂。在37°C/5% CO2条件下孵育1小时，使用商业试剂盒通过细胞结合的LDH定量迁移细胞。[1] 人Th2细胞趋化性分析：使用抗CD3/抗CD28磁珠和IL-2扩增健康志愿者外周血中的DP2+ T细胞系。将细胞接种于ChemoTx板的上表面，下孔含有DK-PGD2（330 nM）。上下孔溶液中均含有AZD1981。在37°C/5% CO2条件下孵育1小时，通过LDH定量迁移细胞。[1] |
| 动物实验 |
10 nM 豚鼠后肢模型
离体灌注豚鼠后肢模型：嗜酸性粒细胞动员的测定方法如前所述（Royer 等，2008）。简而言之，在整个实验过程中，用含有AZD1981或载体的缓冲液灌注豚鼠后肢。在 20 至 40 分钟期间加入 DK-PGD2 (30 mM)。测量嗜酸性粒细胞的释放随时间的变化（0-80 分钟）。10 nM 和 100 nM 的 AZD1981 以浓度依赖的方式显著抑制 DK-PGD2 诱导的嗜酸性粒细胞动员。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
Log D7.4（1-辛醇与pH 7.4水溶液缓冲液之间的分配系数）= -0.22[1]
血浆蛋白结合率（结合百分比）：人97.2%，大鼠98.3%，小鼠97.5%，犬97.4%，兔98.4%，豚鼠96.5%[1] 在20℃、pH 7.4的10 mM磷酸钠溶液中的溶解度：1.87 mM[1] pKa（酸解离常数）：2.64[1] |
| 参考文献 |
Br J Pharmacol.2013 Apr;168(7):1626-38;Bioorg Med Chem Lett.2011 Nov 1;21(21):6288-92.
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| 其他信息 |
AZD1981 已用于哮喘、绝经后、药代动力学、哮喘患者和药物相互作用的治疗和基础科学试验研究。
AZD1981 是一种可逆的非竞争性 DP2 拮抗剂，源自吲哚美辛骨架（吲哚美辛在 DP2 上表现出部分激动剂活性）。它与PGD2不同的位点结合，从而阻止激动剂的结合和激活。[1] 该化合物是一种吲哚乙酸，具有高水溶性、中等偏低的logD值和高血浆蛋白结合率。[1] AZD1981对COX-1或COX-2没有抑制作用，并且在超过338个靶点的检测中，对其他受体/酶（包括CCR3、CCR4、TP受体）也没有显著活性。[1] 在嗜酸性粒细胞CD11b测定中观察到不可克服的拮抗作用，而在形态变化测定中由于受体储备较高或激动剂（15R-甲基PGD2）效力较高而观察到可克服的拮抗作用。[1] AZD1981目前正在进行临床评估，作为一种潜在的呼吸系统疾病（包括哮喘）治疗药物。[1] |
| 分子式 |
C19H17CLN2O3S
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|---|---|---|
| 分子量 |
388.87
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| 精确质量 |
388.065
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| CAS号 |
802904-66-1
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
11292191
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| 外观&性状 |
White to gray solid powder
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| LogP |
5.446
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| tPSA |
100.12
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
4
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| 可旋转键数目(RBC) |
5
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| 重原子数目 |
26
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| 分子复杂度/Complexity |
527
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| InChi Key |
JWYIGNODXSRKGP-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C19H17ClN2O3S/c1-11-19(26-14-8-6-13(20)7-9-14)18-15(21-12(2)23)4-3-5-16(18)22(11)10-17(24)25/h3-9H,10H2,1-2H3,(H,21,23)(H,24,25)
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| 化学名 |
2-[4-acetamido-3-(4-chlorophenyl)sulfanyl-2-methylindol-1-yl]acetic acid
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.43 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.5716 mL | 12.8578 mL | 25.7155 mL | |
| 5 mM | 0.5143 mL | 2.5716 mL | 5.1431 mL | |
| 10 mM | 0.2572 mL | 1.2858 mL | 2.5716 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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