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AZD5423

别名: AZD-5423; AZD 5423; AZD5423; UNII-641H0Q518W; 2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙烷-2-基]乙酰胺
目录号: V4250 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
AZD5423是第一个临床候选药物，在干粉吸入后的过敏性气道炎症大鼠模型中显示出对肺水肿的有效抑制作用，并具有中度的全身GR效应（评估为胸腺复旧）。
AZD5423 CAS号: 1034148-04-3
产品类别: Glucocorticoid Receptor
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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产品说明书
产品描述
AZD5423是第一个临床候选药物，在干粉吸入后的过敏性气道炎症大鼠模型中显示出对肺水肿的有效抑制作用，并具有中度的全身GR效应（评估为胸腺复旧）。吸入药物特性的进一步优化提供了第二种同样有效的候选药物 AZD7594（也称为 AZ13189620），它是一种新型、有效的选择性非甾体吲唑醚基糖皮质激素受体调节剂 (SGRM)，IC50 为 0.9 nM。 AZD-7594 是一种吸入选择性糖皮质激素受体 (GCCR) 调节剂，用于吸入治疗呼吸系统疾病。与基准吸入皮质类固醇 3（丙酸氟替卡松）相比，AZD7594 的治疗率有所提高，并延长了对肺水肿的抑制作用，表明每日一次治疗的潜力。 AZD-7594目前正在进行阿斯利康治疗轻度至中度哮喘的II期临床试验。它还处于治疗慢性阻塞性肺病（COPD）的 I 期临床试验中。
生物活性&实验参考方法
靶点
AZD5423 is >900-fold selective for other steroid hormone receptors and has significant affinity for the glucocorticoid receptor, with an IC50 of 0.9 nM in the radioligand human glucocorticoid receptor assay [1].
体外研究 (In Vitro)
AZD5423 对其他类固醇激素受体的选择性超过 900 倍，并且对糖皮质激素受体具有显着的亲和力，在放射性配体人糖皮质激素受体测定中的 IC50 为 0.9 nM [1]。
当前的临床研究文章未包含关于 AZD5423 的详细体外实验结果（例如基于细胞的实验、Western blot、PCR）。它引用了先前的工作，表明 AZD5423 似乎优先与某些辅因子（例如核受体相互作用蛋白1、核受体共激活因子1、过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α）相互作用，可能导致基因表达谱的改变。[2]
体内研究 (In Vivo)
在一项针对轻度过敏性哮喘受试者的随机、双盲、交叉研究中，每日一次吸入 AZD5423（300 µg）治疗7天，能显著减弱过敏原诱导的晚期哮喘反应（LAR）。LAR期间FEV1最大下降百分比在 AZD5423 300 µg组为-8.4%（SEM 1.6），75 µg组为-8.7%（SEM 1.7），而安慰剂组为-13.7%（SEM 2.3）。[2]
与安慰剂相比，AZD5423（300 µg）能显著减弱过敏原激发后24小时的气道高反应性（AHR）。从第1天到第7天，300 µg剂量组的乙酰甲胺激PC20显著改善。与安慰剂相比，75 µg剂量对过敏原诱导的PC20下降也显示出显著的抑制作用。[2]
两种剂量的 AZD5423（75 µg和300 µg）均能显著减弱过敏原诱导的痰嗜酸性粒细胞增多。与安慰剂相比，在过敏原激发后7小时，75 µg和300 µg剂量组的抑制率分别为61%和63%。在24小时，抑制率分别为34%和46%。与阳性对照布地奈德相比，300 µg剂量在24小时对痰嗜酸性粒细胞的减少作用也显著更强。[2]
AZD5423 对早期哮喘反应（EAR）、其他痰炎症细胞（中性粒细胞、淋巴细胞）或循环白细胞无显著影响。[2]
动物实验
该文章引用了先前建立的大鼠肺部炎症模型（Sephadex 微珠诱导的嗜酸性粒细胞驱动型炎症），其中通过干粉吸入给药的 AZD5423 显示出剂量依赖性的肺部炎症抑制作用。在同一模型中，胸腺萎缩（胸腺重量减少）被用于量化全身糖皮质激素受体 (GR) 激动作用。与参考吸入性糖皮质激素布地奈德相比，AZD5423 的全身效应（胸腺萎缩的 ED25）与抗炎效力（肺水肿的 ED50）之比提高了约五倍。[2]
药代性质 (ADME/PK)
吸入型AZD5423的药代动力学特征为肺部吸收迅速，总体清除也很快。未观察到与剂量比例药代动力学的明显偏差，也未发现时间依赖性药代动力学。蓄积比低（≤1.5）。[2]
清除率数据表明，AZD5423是一种肝脏提取率高的药物。[2]
由于AZD5423的口服生物利用度较低（约3%），因此其全身生物利用度主要来源于肺部吸收。[2]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
在为期7天的临床研究中，AZD5423（75和300 µg）耐受性良好。未发生死亡、严重不良事件（AE）或因AE导致的停药。最常见的AE是吸入疗法的典型不良事件（例如，头痛、口咽疼痛）。300 µg治疗期间报告的AE发生率最低。[2]
与安慰剂相比，AZD5423治疗未显著改变血清脱氢表雄酮硫酸酯或骨钙素的浓度，表明在这项短期研究中，AZD5423对下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴或骨转换标志物没有急性影响。[2]
由于研究持续时间过短，不足以充分评估糖皮质激素受体激动剂的全身效应。[2]
参考文献

[1]. Safety, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of the Selective Glucocorticoid Receptor Modulator AZD5423 after Inhalation in Healthy Volunteers. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2016 Dec;119(6):574-581.

[2]. A nonsteroidal glucocorticoid receptor agonist inhibits allergen-induced late asthmatic responses. Am J Respir Crit Care Med. 2015 Jan 15;191(2):161-7.
其他信息
AZD5423 已用于哮喘基础科学和治疗、生物利用度和 AUC 以及慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 的研究试验。
AZD5423 是一种吸入型非甾体类强效选择性糖皮质激素受体调节剂，旨在提供传统糖皮质激素受体激动剂的有益抗炎作用，同时减少全身不良反应。[2]
与经典糖皮质激素相比，AZD5423 的差异性结合模式和辅因子相互作用谱可能导致基因表达谱的改变，并有可能改善治疗窗口。[2]
本研究在人类过敏性哮喘模型中验证了非甾体类糖皮质激素受体激动剂的疗效，结果显示其可减轻关键特征：迟发性支气管收缩、气道高反应性和嗜酸性粒细胞炎症。[2]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
精确质量
487.151
CAS号
1034148-04-3
PubChem CID
24825740
外观&性状
White to yellow solid powder
密度
1.3±0.1 g/cm3
沸点
573.8±50.0 °C at 760 mmHg
闪点
300.8±30.1 °C
蒸汽压
0.0±1.6 mmHg at 25°C
折射率
1.574
LogP
5.89
tPSA
68.87
氢键供体(HBD)数目
1
氢键受体(HBA)数目
8
可旋转键数目(RBC)
7
重原子数目
35
分子复杂度/Complexity
704
定义原子立体中心数目
2
SMILES
C[C@@H]([C@@H](C1=CC(=CC=C1)OC)OC2=CC3=C(C=C2)N(N=C3)C4=CC=C(C=C4)F)NC(=O)C(F)(F)F
InChi Key
FCNQMDSJHADDFT-WNSKOXEYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C25H21F4N3O3/c1-15(31-24(33)25(27,28)29)23(16-4-3-5-20(12-16)34-2)35-21-10-11-22-17(13-21)14-30-32(22)19-8-6-18(26)7-9-19/h3-15,23H,1-2H3,(H,31,33)/t15-,23-/m0/s1
化学名
2,2,2-Trifluoro-N-((1R,2S)-1-((1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yl)oxy)-1-(3-methoxyphenyl)-2-propanyl)acetamide
别名
AZD-5423; AZD 5423; AZD5423; UNII-641H0Q518W;
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO : ~100 mg/mL (~205.15 mM)
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.27 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.27 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
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计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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