| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 靶点 |
Brensocatib (AZD7986), a dipeptidyl peptidase 1 (DPP1) inhibitor, has pIC50 values of 6.85, 7.6, 7.7, 7.8, and 7.8 in humans, mice, rats, dogs, and rabbits, respectively, according to the results of cell experiments. In propionaldehyde reactivity tests, brensocatib exhibits stability with a half-life of more than 50 hours. Following differentiation in the presence of 38 pM to 10 μM of Brensocatib, a concentration-dependent reduction in DPP1's and all three nsps' cytolytic enzyme activity—NE, Pr3, and CatG—was noted. With pIC50 values of roughly 7, brensocatib suppresses the activation of all three NSPs in a concentration-dependent manner. The level of activity has nearly entirely decreased. The activity of NE, Pr3, and CatG decrease to 4% to 10% of the control at 10 μM Brensocatib [1].
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| 体外研究 (In Vitro) |
根据细胞实验结果，Brensocatib (AZD7986) 是一种二肽基肽酶 1 (DPP1) 抑制剂，在人、小鼠、大鼠、狗和兔中的 pIC50 值分别为 6.85、7.6、7.7、7.8 和 7.8。在丙醛反应性测试中，brensocatib 表现出稳定性，半衰期超过 50 小时。在 38 pM 至 10 μM Brensocatib 存在下进行分化后，发现 DPP1 和所有三种 nsps 的细胞溶解酶活性（NE、Pr3 和 CatG）出现浓度依赖性降低。 brensocatib 的 pIC50 值约为 7，以浓度依赖性方式抑制所有三种 NSP 的激活。活动水平几乎完全下降。在 10 μM Brensocatib 下，NE、Pr3 和 CatG 的活性降低至对照的 4% 至 10% [1]。
Brensocatib 是 DPP1 酶和细胞活性的强效、可逆抑制剂。 [1] 在分化中的人原代骨髓来源 CD34+ 中性粒细胞祖细胞中，它能浓度依赖性地抑制中性粒细胞丝氨酸蛋白酶（NE、Pr3、CatG）的激活，对三种 NSPs 的 pIC50 值均在 7 左右，在 10 µM 浓度下将其活性降低至对照的 4-10%。 [1] 该化合物在超过 200 个体外放射性配体结合和酶测定组中显示出高选择性。 [1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
Brensocatib (AZD7986) 的半衰期超过 10 小时，在血浆中表现出良好的稳定性。在体内，brensocatib 剂量依赖性地抑制骨髓细胞裂解物中 NE 和 Pr3 的活化，但不抑制 CatG [1]。
Brensocatib 以每日两次（0.2、2 和 20 mg/kg/天）的剂量给予初始状态大鼠，持续八天，能剂量依赖性地抑制骨髓细胞裂解物中 NE 和 Pr3 的激活，但对 CatG 无抑制。 [1] |
| 酶活实验 |
使用基于 384 孔板的荧光测定法评估对分离的人重组 DPP1 酶活性的抑制。化合物在室温下与酶预孵育 30 分钟，然后加入荧光二肽底物 Gly-Arg-AMC。通过拟合数据获得效价数值。 [1]
使用表面等离子体共振直接结合实验 (SPR DBA) 表征结合动力学。相互作用符合 1:1 模型，结合速率 (kon) 为 1.5E+6 (1/Ms)，解离速率 (koff) 为 4.0E-3 (1/s)，pKd 为 8.6，驻留时间（半衰期）为 3 分钟，证实其为可逆抑制剂。 [1] |
| 细胞实验 |
使用表达 DPP1 的单核细胞 U937 细胞系研究细胞活性。将细胞铺于 384 孔板中，与 DPP1 抑制剂在 37°C 孵育 60 分钟，然后加入底物 Gly-Phe-AFC。使用酶标仪读取荧光值，并计算 pIC50。 [1]
使用人原代骨髓来源 CD34+ 中性粒细胞祖细胞评估对 NSP 激活的影响。细胞在生长培养基中培养七天，然后在 G-CSF 和不同浓度的化合物 30 存在下再培养七天。收集并裂解细胞后，在 384 孔板中使用特异性抑制剂和合成肽底物分析细胞裂解物中的 DPP1、NE、Pr3 和 CatG 活性。 [1] |
| 动物实验 |
0.2、2 和 20 mg/kg/天；口服 未接受过任何治疗的大鼠 在未接受过任何治疗的大鼠中进行了一项体内研究。大鼠每天口服两次 Brensocatib，剂量分别为 0.2、2 和 20 mg/kg/天，持续 8 天。实验结束时，通过股骨髓穿刺采集骨髓，使用商业合成肽底物进行 NSP 活性分析。[1] 进行了大鼠和犬的药代动力学研究。大鼠药代动力学研究中，静脉注射剂量为 1 mg/kg，口服剂量为 3 mg/kg。犬药代动力学研究中，静脉注射剂量为 1 mg/kg，口服剂量为 2 mg/kg。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
Brensocatib在人肝微粒体（HLM CLint <14 µL/min/mg）以及人、大鼠和犬肝细胞（CLint <3.5 µL/min/10^6 cells）中均表现出良好的代谢稳定性。[1]
人血浆蛋白结合率为87%，大鼠为94%，犬为70%。[1] pH 7.4时的动力学溶解度为180 µM。pH 7.4时的LogD值为0.8。[1] Caco-2细胞表观渗透率（Papp）A到B为9.2 x 10^-6 cm/s，B到A为58 x 10^-6 cm/s，外排比为6.3。 [1] 在大鼠药代动力学研究中，清除率 (CL) 为 1 mL/min/kg，稳态分布容积 (Vss) 为 1 L/kg，末端半衰期 (t1/2) 为 7 小时，口服生物利用度 (F%) 为 30%。[1] 在犬药代动力学研究中，CL 为 8 mL/min/kg，Vss 为 11 L/kg，t1/2 为 18 小时，F% 为 92%。[1] 该化合物在血浆中稳定性良好，半衰期 >10 小时。在人肝细胞中周转率低，且体外-体内相关性良好，表明其适合每日一次给药。[1] 吸收 口服后，布伦索卡替迅速吸收。单次服用 10 mg 或 25 mg 后，血浆浓度达峰时间 (Tmax) 的中位数为 1.0-1.4 小时。布伦索卡替的绝对口服生物利用度尚未在人体中进行研究，但基于健康受试者的质量平衡研究，其口服吸收率大于 80%。每日一次服用 10 mg 或 25 mg 布伦索卡替后，估计的几何平均 Cmax 分别为 85.4 ng/mL 和 259 ng/mL。在健康受试者中，达到稳态后，与单次给药相比，Cmax 增加约 1.5 倍，AUCtau 增加约 2 倍。食物的存在会略微延迟布伦索卡替的吸收，但不会导致具有临床意义的暴露量差异。 消除途径 在健康受试者单次口服放射性标记的布伦索卡替后，54.2% 的剂量从尿液中回收（其中 22.8% 为原形布伦索卡替），28.3% 的剂量从粪便中回收（其中 2.4% 为原形布伦索卡替）。现有数据表明，肾功能损害对布伦索卡替的清除和全身暴露量没有显著影响，提示肾功能损害患者无需调整剂量。 分布容积 在NCFB患者中，每日一次服用10 mg或25 mg布伦索卡替后，稳态估计分布容积为126至138 L。 清除率 布伦索卡替的表观口服清除率为6.4至10.7 L/小时。在一项针对健康日本人和白种人的研究中，日本受试者的平均稳态CL/F（10 mg、25 mg和40 mg组分别为10.1、6.4和10.7 L/h）略高于白种人受试者（分别为8.5、7.0和6.5 L/h）。 蛋白结合率 布伦索卡替在人血浆中的蛋白结合率为 87.2%。 代谢/代谢物 布伦索卡替主要通过 CYP3A 代谢，少量通过 CYP2C8 和 CYP2D6 代谢。在血浆中检测到一种主要的循环代谢物——硫氰酸盐，其占放射性标记布伦索卡替给药后总放射性的 51%。体外研究表明，布伦索卡替也是 CYP3A 的弱诱导剂。 生物半衰期 健康受试者单次口服布伦索卡替后，其消除半衰期为 25 至 39 小时。在一项针对健康日本人和白种人的研究中，布伦索卡替的消除半衰期为 22 至 28 小时。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
Brensocatib 不具有主动脉结合能力，这已通过使用大鼠主动脉组织匀浆进行的体外竞争性共价结合试验和大鼠定量全身放射自显影研究得到证实。[1]
在丙醛反应性试验中，该化合物稳定（半衰期 >50 小时），该试验旨在检测其与醛基的反应性。[1] 对 hERG 通道的抑制作用较弱，IC50 >33 µM。[1] 该化合物在超过 200 种体外试验中均表现出优异的选择性。[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Brensocatib 正在临床试验 NCT03218917（评估 INS1007 在非囊性纤维化支气管扩张患者中的疗效）中进行研究。
Brensocatib 是一种口服生物利用度高的小分子二肽基肽酶 1 (DPP1) 可逆性抑制剂，具有潜在的抗炎活性。口服后，Brensocatib 可逆性地结合并抑制 DPP1 的活性，从而抑制中性粒细胞成熟过程中中性粒细胞丝氨酸蛋白酶 (NSP)（包括中性粒细胞弹性蛋白酶 (NE)）的活化。这可以抑制 NSP 的活性，并可能预防肺部炎症和损伤，改善与 NSP 引起的呼吸系统疾病相关的肺功能。中性粒细胞在炎症期间释放的丝氨酸蛋白酶（NSP）在多种呼吸系统疾病中表达上调。 药物适应症 治疗非囊性纤维化支气管扩张症Brensocatib是一种第二代可逆共价DPP1抑制剂，与第一代候选药物相比，它不存在主动脉结合的缺陷。[1] 它是一种高效、选择性强的慢性阻塞性肺疾病（COPD）临床候选药物。[1] 人体I期临床试验于2014年第四季度启动。[1] 其作用机制涉及抑制骨髓中的DPP1，从而释放不含储存的活性中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）、蛋白酶-3（Pr3）或组织蛋白酶G（CatG）的中性粒细胞，进而可能减少炎症和中性粒细胞介导的肺损伤。 [1] 非囊性纤维化支气管扩张症 (NCFB) 是一种慢性肺部疾病，其特征是气道扩张、黏液积聚和中性粒细胞炎症。Brensocatib 是一种首创的二肽基肽酶 1 (DPP1) 抑制剂，可抑制中性粒细胞丝氨酸蛋白酶，从而解决炎症的关键驱动因素。它能减少急性加重并延缓肺功能下降，为 NCFB 的治疗提供了一种靶向方法。Brensocatib 于 2025 年 8 月 12 日获得美国 FDA 批准，用于治疗成人和儿童 NCFB 患者。 Brensocatib 是一种口服生物利用度高的小分子可逆性二肽基肽酶 1 (DPP1) 抑制剂，具有潜在的抗炎活性。口服后，布伦索卡替可逆性地结合并抑制DPP1的活性，从而抑制中性粒细胞成熟过程中中性粒细胞丝氨酸蛋白酶（NSPs，包括中性粒细胞弹性蛋白酶（NE））的活化。这抑制了NSPs的活性，可能预防肺部炎症和损伤，并改善与NSPs诱发的呼吸系统疾病相关的肺功能。NSPs是中性粒细胞在炎症期间释放的丝氨酸蛋白酶，在多种呼吸系统疾病中表达上调。 布伦索卡替是一种小分子药物，目前已完成III期临床试验（涵盖所有适应症），并有5个在研适应症。 一种组织蛋白酶C抑制剂；结构见首篇文献 支气管扩张是一种进行性炎症性肺部疾病，临床表现和病因各异，但大多数患者会出现慢性咳嗽和咳痰。中性粒细胞驱动的炎症会加剧持续性炎症、黏液纤毛清除功能受损、气道损伤和反复感染。DPP-1 在此过程中发挥着关键作用，它激活过量的中性粒细胞丝氨酸蛋白酶，导致病情加重、急性加重更频繁以及肺功能下降更快。 FDA 的决定基于 III 期 ASPEN 临床试验的结果。该研究纳入了 1721 例支气管扩张患者（1680 例成人和 41 例青少年），并将他们随机分配至三个组，分别接受 10 mg brensocatib（n = 583）、25 mg brensocatib（n = 575）或安慰剂（n = 563），所有患者均接受标准治疗。 与安慰剂相比，两种剂量的 brensocatib 均使肺部急性加重次数减少了约 20%。服用 10 mg 剂量的患者平均每年发生 1.02 次病情加重，服用 25 mg 剂量的患者平均每年发生 1.04 次病情加重，而服用安慰剂的患者平均每年发生 1.29 次病情加重。布伦索卡替还延缓了首次病情加重的发生时间，并提高了全年无病情加重患者的比例（两种剂量组均为 48.5%，而安慰剂组为 40.3%）。25 mg 剂量组的肺功能（以 FEV₁ 衡量）下降幅度（24 mL）显著低于安慰剂组（62 mL），但 10 mg 剂量组与安慰剂组（50 mL）相比无显著差异。使用布伦索卡替治疗时，严重急性发作的发生率略低，但差异无统计学意义。 各组不良反应相似，但布伦索卡替组轻度皮肤增厚（角化过度）的发生率更高，10 mg 组为 1.4%，25 mg 组为 3.0%，安慰剂组为 0.7%。 作为首个获得 FDA 批准用于治疗非囊性纤维化支气管扩张的药物，布伦索卡替片剂为减少急性发作和延缓肺功能下降提供了一种新的选择。目前，该病的治疗主要依赖于支持性治疗（例如，气道清理、抗生素、粘液活性药物），布伦索卡替的获批为这种慢性进行性肺部疾病的治疗增添了一种新的手段。 |
| 分子式 |
C23H24N4O4
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|---|---|---|
| 分子量 |
420.47
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| 精确质量 |
420.18
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| 元素分析 |
C, 65.70; H, 5.75; N, 13.33; O, 15.22
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| CAS号 |
1802148-05-5
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
118253852
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| LogP |
2.447
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| tPSA |
109.29
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
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| 可旋转键数目(RBC) |
5
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| 重原子数目 |
31
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| 分子复杂度/Complexity |
699
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| 定义原子立体中心数目 |
2
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| SMILES |
CN1C2=C(C=CC(=C2)C3=CC=C(C=C3)C[C@@H](C#N)NC(=O)[C@@H]4CNCCCO4)OC1=O
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| InChi Key |
AEXFXNFMSAAELR-RXVVDRJESA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C23H24N4O4/c1-27-19-12-17(7-8-20(19)31-23(27)29)16-5-3-15(4-6-16)11-18(13-24)26-22(28)21-14-25-9-2-10-30-21/h3-8,12,18,21,25H,2,9-11,14H2,1H3,(H,26,28)/t18-,21-/m0/s1
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| 化学名 |
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.95 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.95 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.3783 mL | 11.8915 mL | 23.7829 mL | |
| 5 mM | 0.4757 mL | 2.3783 mL | 4.7566 mL | |
| 10 mM | 0.2378 mL | 1.1891 mL | 2.3783 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
 J Med Chem.2016 Oct 27;59(20):9457-9472. |
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Cetagliptin
DPP-4-IN-14
(–)-Sitagliptin carbamoyl glucuronide
DPP-4-IN-13
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