| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 100mg |
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| 500mg |
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| 1g |
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| 靶点 |
Mineralocorticoid receptor (MR)
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| 体外研究 (In Vitro) |
在结合试验中，我们研究了依普利酮和巴尔西尼酮（AZD9977）对盐皮质激素受体（MR）、糖皮质激素受体（GR）、孕激素受体（PR）和雄激素受体（AR）的影响。MR、GR 和 PR 的 pKi 值分别为 7.5、5.4 和 4.6。我们利用全长 MR 驱动 U2-OS 细胞中荧光素酶报告基因的报告基因检测方法，研究了巴尔西尼酮与 MR 之间的功能关系。醛固酮诱导的 MR 可被巴尔西尼酮抑制，IC50 值为 0.28 μM。尽管依普利酮是 MR 的完全拮抗剂，但在本实验中，巴尔西尼酮仅降低了 69% 的 MR 活性。我们使用来自人、小鼠或大鼠的 MR 配体结合域（LBD）进行报告基因检测，以评估巴尔西尼酮的物种选择性效力。对应的IC50值依次为0.37μM、0.08μM和0.08μM。
结合试验表明，AZD9977与MR具有强效结合能力，pKi值为7.5。它对GR（pKi=5.4）和PR（pKi=4.6）具有选择性。在利用全长MR驱动U2-OS细胞中荧光素酶报告基因的报告基因检测中，AZD9977以0.28 μM的IC50值抑制醛固酮触发的MR活性。在该实验中，AZD9977仅降低了69%的MR活性，而依普利酮则是一种完全拮抗剂。观察到物种选择性疗效，IC50 值分别为 0.37 μM（人）、0.08 μM（小鼠）和 0.08 μM（大鼠）MR LBD。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在接受单侧肾切除术并喂以醛固酮和高盐饮食的雄性Sprague Dawley大鼠中，与溶媒相比，口服巴尔西尼酮（AZD9977）（10-100 mg/kg；4周）可剂量依赖性地降低尿白蛋白/肌酐比值（UACR）。尽管体外试验观察到部分拮抗作用[1]，但巴尔西尼酮在肾脏保护方面与完全盐皮质激素受体（MR）拮抗剂一样有效。与溶媒治疗相比，口服巴尔西尼酮（100 mg/kg）联合依那普利可避免疾病进一步进展并降低尿白蛋白排泄量（UAE）。尽管尿白蛋白排泄率（UAE）的降低在统计学上并不显著，但与依那普利联合用药具有明显的叠加效应[1]。在单侧肾切除的雄性Sprague Dawley大鼠中，给予醛固酮并喂以高盐饮食后，与溶媒组相比，口服AZD9977（10-100 mg/kg；4周）可剂量依赖性地降低尿白蛋白/肌酐比值（UACR）。尽管体外试验观察到部分拮抗作用，但AZD9977在肾脏保护方面与完全盐皮质激素受体（MR）拮抗剂一样有效。与溶媒组相比，口服AZD9977（100 mg/kg）与依那普利联合用药可阻止疾病的进一步进展并降低尿白蛋白排泄。与依那普利联合用药对肾脏保护具有叠加效应。
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| 酶活实验 |
采用放射性配体结合试验评估MR、GR、PR和AR的结合亲和力，以确定pKi值。在表达全长MR和荧光素酶报告基因的U2-OS细胞中，利用报告基因检测评估功能活性，并通过测量醛固酮刺激活性来确定IC50值。使用来自人、小鼠或大鼠的MR LBD评估物种选择性效力。
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| 细胞实验 |
在表达全长MR并带有荧光素酶报告基因的U2-OS细胞中评估细胞效力。在AZD9977存在下测量醛固酮触发的MR活性，以确定IC50值。使用来自人、小鼠或大鼠的MR配体结合域，通过报告基因检测评估MR调节的物种差异。
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| 动物实验 |
动物/疾病模型：单侧肾切除的雄性Sprague Dawley大鼠接受醛固酮治疗，并喂以高盐饮食AZD9977[1]
剂量：10、30和100 mg/kg 给药途径：口服（po（灌胃））10-100 mg/kg；4周 实验结果：CKD动物模型肾功能和组织学改善。 动物/疾病模型：8周龄单侧肾切除的Db/db小鼠，从18周龄至22周龄接受治疗[1] 剂量：100 mg/kg 给药途径：口服； 给药途径：口服。100 mg/kg；与依那普利联合用药可降低糖尿病肾病患者的蛋白尿。依那普利与 AZD9977 联合用药对肾脏病理评分具有叠加效应。 体内疗效评估采用单侧肾切除的雄性 Sprague Dawley 大鼠，给予醛固酮并喂以高盐饮食。AZD9977 以 10、30 和 100 mg/kg 的剂量口服给药，持续 4 周。测定尿白蛋白/肌酐比值 (UACR) 以评估肾功能。另对 8 周龄的单侧肾切除 db/db 小鼠进行研究，这些小鼠在 18 至 22 周龄期间接受 100 mg/kg 的 AZD9977 治疗，单独给药或与依那普利联合给药。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
AZD9977 口服后吸收迅速，剂量高达 200 mg 时，全身暴露量与剂量呈正比，血浆半衰期 (t1/2) 较短，为 2-3 小时。各剂量组的达峰时间中位数为 0.50-0.84 小时。曲线下面积和最大浓度与剂量大致成正比，但消除和蓄积的末端半衰期随剂量增加而延长。口服生物利用度约为 82%，体外代谢研究表明，细胞色素 P450 (CYP) 酶参与 AZD9977 的代谢。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
AZD9977 已在健康志愿者中进行了 I 期临床试验，以评估其安全性、耐受性和药代动力学。该化合物在研究剂量下显示出良好的安全性和耐受性。此外，还开展了研究，以评估严重肾功能损害对巴尔西尼酮的药代动力学、安全性和耐受性的影响。AZD9977 在临床研究中总体耐受性良好。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
AZD-9977 正在进行临床试验 NCT03843060（一项旨在评估 AZD9977 单独使用以及与伊曲康唑联合用药在健康志愿者中药代动力学的 I 期研究）。
AZD9977（巴尔西尼酮）是一种新型盐皮质激素受体 (MR) 调节剂，目前正在开发用于治疗心力衰竭和慢性肾脏病。它代表了一种独特的 MR 调节方法，其作用机制是作为部分拮抗剂，而非像依普利酮或螺内酯那样作为完全拮抗剂。这种机制有望在减少尿液电解质紊乱的同时，起到器官保护作用。该化合物已在多项 I 期临床试验中对健康志愿者和肾功能不全患者进行了研究。 |
| 分子式 |
C20H18FN3O5
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|---|---|
| 分子量 |
399.372428417206
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| 精确质量 |
399.123
|
| CAS号 |
1850385-64-6
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| PubChem CID |
118599727
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
731.4±60.0 °C at 760 mmHg
|
| 闪点 |
396.1±32.9 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±2.4 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.597
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| LogP |
1.1
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| tPSA |
97
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
6
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| 可旋转键数目(RBC) |
3
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| 重原子数目 |
29
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| 分子复杂度/Complexity |
662
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
CNC(=O)C[C@H]1COC2=C(N1C(=O)C3=CC4=C(C=C3)OCC(=O)N4)C=CC(=C2)F
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| InChi Key |
MBKYLPOPYYLTNW-ZDUSSCGKSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C20H18FN3O5/c1-22-18(25)8-13-9-28-17-7-12(21)3-4-15(17)24(13)20(27)11-2-5-16-14(6-11)23-19(26)10-29-16/h2-7,13H,8-10H2,1H3,(H,22,25)(H,23,26)/t13-/m0/s1
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| 化学名 |
2-[(3S)-7-Fluoro-4-(3-oxo-4H-1,4-benzoxazine-6-carbonyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-yl]-N-methylacetamide
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| 别名 |
AZD9977 AZD-9977 AZD 9977
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~250 mg/mL (~625.99 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.21 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.21 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.21 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.5039 mL | 12.5197 mL | 25.0394 mL | |
| 5 mM | 0.5008 mL | 2.5039 mL | 5.0079 mL | |
| 10 mM | 0.2504 mL | 1.2520 mL | 2.5039 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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COA
粤公网安备 44011102003439号
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