Bevirimat

测定 bevirimat 血浆浓度。
Bevirimat 血浆浓度采用反相高效液相色谱法测定，并结合串联质谱检测，校准范围为 20.0 至 16,000 ng/ml（75 毫克剂量）和 100 至 60,000 ng/ml（150 和 250 毫克剂量）。对于较低的浓度范围，将肝素化血浆样本（100 μl）用 50 μl 内标（1.50 μg/ml 2,2-二甲基琥珀酰-4-二氢桦木酸酯 [DSD] 溶液，溶于含 0.1% 乙酸的乙腈中）处理，然后用 450 μl 冷酸化乙腈沉淀血浆蛋白。消化和旋涡后，将样品在 4°C 和 13,000 × g 下离心 10 分钟。上清液 (500 μl) 在 30°C 下用氮气蒸发至干，残余物在 0.1% 乙酸中的 80% 甲醇中复溶。样品在自动进样器中保持在 4°C 下，并将 30 μl 等分试样注入液相色谱-串联质谱系统。对于较高浓度范围，血浆样品（100 μl）以类似方式处理，只是直接注入 10 μl 上清液而不进行蒸发和重构。
对于两个浓度范围，制备的样品均在 Luna C18 (2) 高效液相色谱柱（2.0 mm x 50 mm；3.0-μm 颗粒；部件 00B-4251-B0）上进行色谱分析，温度保持在 40°C，流动相为 83% 甲醇和 75 mM 醋酸铵缓冲液。流动相流速为 0.2 ml/min。bevirimat 和 DSD 的保留时间分别约为 5.0 和 6.5 分钟。 Bevirimat 和 DSD 使用三重四极杆质谱仪进行检测，并进行多反应监测（bevirimat，583.3 至 455.2 m/z；DSD，585.3 至 457.3 m/z）。
在两个校准曲线范围内均观察到线性。根据在研究样本分析过程中分析的血浆质量控制样本确定了测定的总体准确度（分析回收率百分比）和精密度（变异系数百分比 [CV]）。对于 20.0 至 16,000 ng/ml 校准范围，准确度和精密度分别计算为 97.7%（92.2 至 102%）和 6.78%（4.87 至 7.81%）。对于 100 至 60,000 ng/ml 的校准范围，准确度和精密度分别为 98.1%（93.0 至 104%）和 5.34%（3.92 至 7.92%）。对于下限和上限曲线范围，测定的定量限分别为 20.0 ng/ml 和 100 ng/ml。Bevirimat 在 −70°C 下储存 95 天后，在肝素化人血浆中表现出稳定性。[1]

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Bevirimat 因其独特的靶标和作用方式而与目前可用的抗逆转录病毒药物区分开来。虽然负责活性的特定相互作用尚未完全确定，但很明显，bevirimat 的靶标是 Gag 多聚蛋白前体，它是负责病毒颗粒组装和出芽的主要结构蛋白。[2]

Bevirimat [3-O-(3',3'-二甲基琥珀酰)桦木酸] 是第一种新型抗人类免疫缺陷病毒 (HIV) 药物，该药物通过特异性阻断 Gag 衣壳 (CA) 前体 CA-SP1 裂解为成熟的 CA 蛋白来抑制病毒成熟，导致核心凝聚缺陷并释放未成熟的非感染性病毒体。口服二室线性模型 (r(2)，0.98) 很好地描述了 bevirimat 的药代动力学，平均 (百分比变异系数) 半衰期为 60.3 (13.6) 小时，bevirimat 从血浆室的表观口服清除率为 0.17 (18) 升/小时。 HIV RNA 被建模为在受感染的 CD4 细胞中产生，bevirimat 通过 Hill 型函数抑制新 CD4 细胞的感染（r(2)，0.87）。单次口服 bevirimat 耐受性良好，并显示出剂量依赖性病毒载量减少。150 毫克和 250 毫克剂量后，平均最大减少量大于 0.45 log(10)，个别患者的减少量大于 0.7 log(10)。在研究过程中未检测到 bevirimat 耐药突变。[1]

Metabolism / Metabolites
Hepatic glucuronidation (UGT1A3-mediated)

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Biological Half-Life
56.3 to 69.5 hours

[1]. Phase I and II study of the safety, virologic effect, and pharmacokinetics/pharmacodynamics of single-dose 3-o-(3',3'-dimethylsuccinyl)betulinic acid (bevirimat) against human immunodeficiency virus infection. Antimicrob Agents Chemother. 2007 Oct;51(10):3574-81.

[2]. Maturation inhibitors: a new therapeutic class targets the virus structure. AIDS Rev. 2007 Jul-Sep;9(3):162-72.

[3]. Bevirimat: a novel maturation inhibitor for the treatment of HIV-1 infection. Antivir Chem Chemother. 2008;19(3):107-13.

Bevirimat is a pentacyclic triterpenoid obtained by the formal condensation of 2,2-dimethylsuccinic acid with the 3-hydroxy group of betulinic acid. It is isolated from the Chinese herb Syzygium claviflorum. The first in the class of HIV-1 maturation inhibitors to be studied in humans, bevirimat was identified as a potent HIV drug candidate and several clinical trials were conducted, but development into a new drug was plagued by numerous resistance-related problems. It has a role as a metabolite and a HIV-1 maturation inhibitor. It is a pentacyclic triterpenoid, a dicarboxylic acid monoester and a monocarboxylic acid. It is functionally related to a betulinic acid.
Bevirimat, also known as PA-457 or YK-FH312, is investigated in clinical trials for treating HIV infection. Bevirimat is a solid. This compound belongs to the androgens and derivatives, which are hydroxylated C19 steroid hormones. They are known to favour the development of masculine characteristics. They also show profound effects on scalp and body hair in humans. Bevirimat targets the protein gag-pol polyprotein. Bevirimat is derived from a betulinic acid-like compound, first isolated from Syzygium claviflorum, a Chinese herb. It is not currently FDA-approved, but is undergoing clinical trials conducted by the pharmaceutical company Panacos.
Bevirimat is a drug derived from a betulinic acid-like compound, first isolated from the Chinese herb Syzygium claviflorum, with activity against human immunodeficiency virus (HIV). Bevirimat acts by binding to the Gag capsid precursor protein and blocking its conversion to mature capsid protein by protease cleavage. It potently inhibits replication in both wild-type and drug-resistant (reverse transciptase or protease) HIV-1 isolates.

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Drug Indication
Investigated for use/treatment in HIV infection.

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Mechanism of Action
Bevirimat has a novel mechanism of action, specifically inhibiting cleavage of spacer peptide 1 (SP1) from the C-terminus of capsid which results in defective core condensation. Specifically, bevirimat binds at the SP1/capsid junction, preventing cleavage by HIV protease.

C36H56O6

584.8263

584.407

C, 73.93; H, 9.65; O, 16.41

174022-42-5

457928

White to off-white solid powder

1.1±0.1 g/cm3

662.7±40.0 °C at 760 mmHg

197.7±20.8 °C

0.0±4.3 mmHg at 25°C

1.548

10.15

100.9

2

6

7

42

1170

10

O(C(C([H])([H])C(C(=O)O[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])=O)[C@@]1([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]2(C([H])([H])[H])[C@]([H])(C1(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[C@]1(C([H])([H])[H])[C@]2([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@]2([H])[C@@]3([H])[C@]([H])(C(=C([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[C@]3(C(=O)O[H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]12C([H])([H])[H]

YJEJKUQEXFSVCJ-WRFMNRASSA-N

InChI=1S/C36H56O6/c1-21(2)22-12-17-36(30(40)41)19-18-34(8)23(28(22)36)10-11-25-33(7)15-14-26(42-27(37)20-31(3,4)29(38)39)32(5,6)24(33)13-16-35(25,34)9/h22-26,28H,1,10-20H2,2-9H3,(H,38,39)(H,40,41)/t22-,23+,24-,25+,26-,28+,33-,34+,35+,36-/m0/s1

(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-((3-carboxy-3-methylbutanoyl)oxy)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-(prop-1-en-2-yl)icosahydro-3aH-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acid

YK FH312; YK FH-312; YK FH 312; MPC4326; MPC 4326; MPC-4326; PA457; PA 457; PA-457; FH11327; FH-11327; FH 11327; YK FH312

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : 50~100 mg/mL ( 85.49 ~170.98 mM)
Ethanol : ~20 mg/mL

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.27 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: 2.5 mg/mL (4.27 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液； 超声和加热处理
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.27 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 10% DMSO+40% PEG300+5% Tween-80+45% Saline: ≥ 2.5 mg/mL (4.27 mM)

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。