| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
PTK2/FAK (DC50 = 30 nM)
BI-3663 targets focal adhesion kinase (FAK), also known as PTK2. It is a PROTAC that utilizes a BI-4464-derived ligand to bind the ATP pocket of the FAK kinase domain and a cereblon ligand to recruit E3 ligases. It has an IC₅₀ of 18 nM for PTK2 inhibition and a median DC₅₀ of 30 nM for degradation. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
在Hep3B2.1-7细胞和A549细胞中，BI-3663能够有效降解PTK2，其pDC50值分别为7.6和7.9 [1]。体外实验表明，BI-3663能够强效抑制PTK2，IC₅₀值为18 nM。在11种肝细胞癌（HCC）细胞系中，BI-3663均能诱导PTK2降解，中位DC₅₀值为30 nM。它是一种高选择性的PTK2/FAK降解剂。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在体内，BI-3663已在临床前模型中展现出抗癌活性。它通过降解PTK2/FAK，破坏黏着斑信号通路，从而抑制肿瘤细胞的生长和转移。目前已对其用于治疗肝细胞癌和其他癌症的研究进行了探讨。
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| 酶活实验 |
研究人员采用多重同位素标记质谱法评估了BI-3663 (6) 和BI-0319 (8) 对PTK2降解的细胞选择性，并以定量且无偏的方式鉴定了潜在的降解脱靶蛋白。在A549细胞中定量分析的6008种蛋白质中，PTK2在PROTAC处理后均表现出显著的丰度变化（图4和表S3）。BI-3663 (6) 和BI-0319 (8) 均未引起其他可检测激酶丰度的显著变化，从而证实了这两种降解剂对该激酶家族具有高度选择性。值得注意的是，该数据集未检测到抑制剂的两个最主要的激酶脱靶蛋白。有趣的是，BI-0319 (8)（而非BI-3663 (6)）也显著改变了PDE6D的水平（图4A），这一发现与A549细胞的免疫印迹结果相符（图S1）[1]。体外激酶活性测定中，BI-3663用于检测其对PTK2/FAK激酶活性的抑制作用。将重组PTK2与化合物和肽底物在ATP存在下孵育，定量分析底物的磷酸化水平，并计算IC₅₀值。
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| 细胞实验 |
将A549细胞用浓度递增（100 nM至10 µM）的BI-4206（BI-0319的顺式VHL对照）、BI-0319和BI-3663处理18小时。采用蛋白质毛细管电泳法测定PTK2和PDE6D的水平。[1]
将指定的HCC细胞系用浓度递增（10 nM至25 µM）的BI-0319处理18小时。采用蛋白质毛细管电泳法测定PTK2的水平，并以GAPDH进行标准化。数值以DMSO对照组（POC）的百分比表示。使用GraphPad Prism软件，采用四参数（可变斜率）抑制模型绘制剂量反应曲线。在高浓度PROTAC下，由于二元复合物优先形成，导致PTK2水平超过钩点而升高，因此该升高被排除在分析之外。[1] 将指定的HCC细胞系用浓度递增（10 nM至25 µM）的BI-3663处理18小时。采用蛋白质毛细管电泳法测定PTK2水平，并以GAPDH进行标准化。数值以DMSO对照组（POC）的百分比表示。使用GraphPad Prism软件，采用四参数（可变斜率）抑制模型绘制剂量反应曲线。在高浓度PROTAC下，由于二元复合物优先形成，导致PTK2水平超过钩点而升高，因此该升高被排除在分析之外。 [1] 将指定的肝癌细胞系用浓度递增（10 nM 至 25 µM）的 BI-3663、BI-0319、PTK2 激酶抑制剂 BI-4464 或阿霉素（作为阳性对照）处理 6 天。孵育结束后，采用基于发光法的细胞活力检测法测定细胞活力。DMSO 表示 DMSO 对照组获得的信号，T0 表示添加化合物前获得的信号。[1] 使用癌细胞系，特别是肝癌细胞系，进行 BI-3663 的体外细胞实验。用 BI-3663 处理细胞，并通过蛋白质印迹法检测 PTK2 水平以评估其降解情况。评估细胞增殖、迁移和侵袭能力。确定 DC₅₀ 值。 |
| 动物实验 |
已在肝细胞癌异种移植模型中开展了BI-3663的体内动物实验。通过适当途径给动物给药，并检测肿瘤生长抑制情况。采用蛋白质印迹法证实了肿瘤组织中PTK2的降解。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
BI-3663 的药代动力学特性已在临床前动物模型中得到表征。它能达到足够的血浆浓度以发挥其药理作用。通过血浆浓度-时间曲线测定了半衰期、清除率和生物利用度等详细的药代动力学参数。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
BI-3663的毒理学数据有限。在标准的临床前安全性评估中，将对其潜在的脱靶效应和一般毒性进行评估。该化合物仅供研究使用，不得用于人类治疗。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
黏附酪氨酸激酶2 (PTK2) 在人类肝细胞癌 (HCC) 中常过度表达，多项研究表明，PTK2 的缺失和/或药理学抑制可降低肿瘤发生率。然而，靶向 PTK2 的临床意义仍有待证实。本文报道了两种高选择性且功能性的 PTK2 蛋白水解靶向嵌合体，它们利用 von Hippel-Lindau 和 cereblon 配体劫持 E3 连接酶以降解 PTK2。BI-3663（基于 cereblon）在 11 种 HCC 细胞系中显示出 30 nM 的 PTK2 中位降解率 (DC50)，降解率超过 80%。尽管 PTK2 降解有效，但这些化合物在所有测试的细胞系中均未显示出与 PTK2 缺失相关的抗增殖作用。我们希望通过发表这些化合物，为研究不同生物系统中 PTK2 的降解提供有价值的工具。 [1]
BI-3663 是一种首创的 PTK2/FAK PROTAC 降解剂，在治疗肝细胞癌方面展现出良好的前景。它代表了一种靶向 FAK 治疗癌症的新型疗法。目前尚未获准用于临床。 |
| 分子式 |
C44H42F3N7O12
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|---|---|
| 分子量 |
917.839201450348
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| 精确质量 |
917.284
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| 元素分析 |
C, 57.58; H, 4.61; F, 6.21; N, 10.68; O, 20.92
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| CAS号 |
2341740-84-7
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| PubChem CID |
137628657
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| 密度 |
1.5±0.1 g/cm3
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| 折射率 |
1.627
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| LogP |
2.31
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| tPSA |
243Ų
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| 氢键供体(HBD)数目 |
4
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| 氢键受体(HBA)数目 |
18
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| 可旋转键数目(RBC) |
20
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| 重原子数目 |
66
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| 分子复杂度/Complexity |
1760
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
COC1=C(C=CC(=C1)C(=O)NCCOCCOCCOCCC(=O)NC2=CC=CC3=C2C(=O)N(C3=O)C4CCC(=O)NC4=O)NC5=NC=C(C(=N5)OC6=CC=CC7=C6C(=O)CC7)C(F)(F)F
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| InChi Key |
ADTXLFJKQHYGPM-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C44H42F3N7O12/c1-62-33-22-25(8-10-28(33)51-43-49-23-27(44(45,46)47)40(53-43)66-32-7-2-4-24-9-12-31(55)36(24)32)38(58)48-15-17-64-19-21-65-20-18-63-16-14-35(57)50-29-6-3-5-26-37(29)42(61)54(41(26)60)30-11-13-34(56)52-39(30)59/h2-8,10,22-23,30H,9,11-21H2,1H3,(H,48,58)(H,50,57)(H,49,51,53)(H,52,56,59)
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| 化学名 |
-[2-[2-[2-[3-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]amino]-3-oxopropoxy]ethoxy]ethoxy]ethyl]-3-methoxy-4-[[4-[(3-oxo-1,2-dihydroinden-4-yl)oxy]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino]benzamide
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| 别名 |
BI-3663; BI3663; 2341740-84-7; CHEMBL4781145; N-[2-[2-[2-[3-[[2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]amino]-3-oxopropoxy]ethoxy]ethoxy]ethyl]-3-methoxy-4-[[4-[(3-oxo-1,2-dihydroinden-4-yl)oxy]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino]benzamide;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~300 mg/mL (~326.85 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 7.5 mg/mL (8.17 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 +5% Tween-80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 75.0 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80 +，混匀；然后加入450 μL 生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.0895 mL | 5.4476 mL | 10.8951 mL | |
| 5 mM | 0.2179 mL | 1.0895 mL | 2.1790 mL | |
| 10 mM | 0.1090 mL | 0.5448 mL | 1.0895 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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