| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Bruton tyrosine kinase (BTK). BIIB091 is a reversible, ATP-competitive inhibitor of BTK, a non-receptor tyrosine kinase expressed in B cells, myeloid cells, and mast cells. By binding to the ATP-binding pocket of BTK, it prevents the phosphorylation and activation of downstream signaling molecules such as PLCgamma2. This blocks BCR and FcR signaling, inhibiting B-cell activation, proliferation, and antibody production, as well as reducing FcgammaR-mediated inflammatory cytokine release and reactive oxygen species (ROS) generation from neutrophils and myeloid cells, key processes in autoimmune pathology.
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| 体外研究 (In Vitro) |
BIIB091 的 IC50 值为 6.9 nM，可抑制 Ramos 人 B 细胞系中 PLCγ2 的磷酸化 [1]。对于外周血单核细胞 (PBMC)，BIIB091 的 IC50 值为 6.9 nM，可阻断抗 IgM 刺激的 CD69 活化 [1]。对于纯化的原代中性粒细胞，BIIB091 的 IC50 值为 4.5 nM，可降低 FcγR 诱导的活性氧 (ROS) 生成 [1]。当用FcγR激动剂（例如包被的人IgG（所有FcεR，IC50=5.6 nM）、抗CD16（FcγRIII，IC50=8.0 nM）、抗CD64（FcγRI，IC50=3.1 nM）和交联的抗CD16（FcγRIII，IC50=1.3 nM））模拟人单核细胞时，BIIB091可抑制FcγRI和FcγRIII介导的TNFα分泌[1]。血液检测表明，BIIB091可降低BTK磷酸化水平（IC50=24 nM），并阻止FcεR和BCR介导的B细胞诱导的嗜碱性粒细胞活化。它还能抑制CD69和CD63的表达（IC50分别为71 nM和82 nM）。
在无细胞酶活性测定中，BIIB091 可直接抑制重组人 BTK，其 IC50 值小于 0.5 nM，该值通过使用肽底物和 ATP 的均相时间分辨荧光 (HTRF) 激酶活性测定法测得。该化合物对 BTK 具有高度选择性，优于 200 多种其他激酶，表明其脱靶活性极低。洗脱实验证实了该抑制作用的可逆性，结果表明抑制作用可以被逆转。动力学测定表明，随着 ATP 浓度的增加，IC50 值发生偏移，从而确定其结合模式为 ATP 竞争性结合。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
BIIB091（0.03-30 mg/kg；每日两次口服，持续 10 天）可降低 TI（88%、77%、59%、59%、44%、34% 和 22%）-2 免疫模型中的抗 NP IgM 抗体滴度[1]。 BIIB091 在物种 IV 中的药代动力学 (h) (1 mg/kg) PO (5 mg/kg) AUCinf (h·ng/mL) CL (mL/min/kg) CL %QH Vdss (L/kg) Tmax (h) Cmax (ng/mL) AUCinf (h·ng/mL) %F 大鼠 2.1 748 10 22 0.4 0.9 693 1522 42 食蟹猴 1.1 943 18 44 0.7 0.33 1104 1446 31 狗 6.0 1675 12 33 1.7 1.6 1440 6075 89
在细胞实验中，BIIB091（IC50=6.9 nM）抑制Ramos人B细胞中PLCγ2的磷酸化。在人外周血单核细胞（PBMC）中，它阻断抗IgM刺激的CD69活化（IC50=6.9 nM）。在原代人中性粒细胞中，它降低FcγR诱导的ROS生成（IC50=4.5 nM）。在全血实验中，BIIB091抑制FcγRI和FcγRIII介导的TNFα分泌（IC50分别为5.6 nM和8.0 nM），并降低嗜碱性粒细胞中BTK的磷酸化（IC50=24 nM）。它还抑制活化嗜碱性粒细胞上CD69和CD63的表达（IC50分别为71 nM和82 nM）。 |
| 酶活实验 |
BTK激酶活性采用HTRF检测法测定。将重组人BTK酶与生物素标记的肽底物（例如PLCγ2衍生肽）、ATP（10 uM，接近Km值）以及不同浓度的BIIB091（0.001-1000 nM）在检测缓冲液中于室温孵育60分钟。加入EDTA终止反应，并使用链霉亲和素标记的供体荧光团和标记有受体荧光团的磷酸化特异性抗体检测磷酸化肽。HTRF信号强度与激酶活性成正比。IC50值通过非线性回归分析，根据剂量-反应曲线计算得出。选择性通过测试化合物在1 uM浓度下对超过200种激酶的活性来确定。
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| 细胞实验 |
Ramos 人 B 细胞或外周血单核细胞 (PBMC) 用于细胞活性检测。将细胞接种于 96 孔板中，并在 37℃ 下用浓度为 0.01-1000 nM 的 BIIB091 预孵育 1 小时。为检测 B 细胞活化，用抗 IgM (10 ug/mL) 刺激细胞 15 分钟。为检测 FcγR 活化，用包被的人 IgG、抗 CD16 或抗 CD64 抗体刺激单核细胞或中性粒细胞。然后裂解细胞，并使用荧光标记抗体通过流式细胞术检测 p-PLCγ2、p-BTK 或 CD69/CD63 的表达。IC50 值由剂量反应曲线计算得出。使用二氢罗丹明 123 (DHR) 或基于鲁米诺的化学发光法检测中性粒细胞中的活性氧 (ROS) 生成。
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| 动物实验 |
动物/疾病模型： 用胸腺非依赖型 2 型 (TI-2) 抗原 NP-Ficoll 免疫的 C57BL/6 小鼠 [1]
剂量： 0.03、0.1、0.3、1、10、30 mg/kg CMC/Tween 悬浮液制剂 给药方式：每日两次口服，持续 10 天 实验结果： 观察到抗 NP IgM 抗体滴度显著下降（88%、77%、59%、59%、44%、34% 和 22%）。 在胸腺非依赖性2型（TI-2）免疫应答模型中评估体内疗效。用TI-2抗原NP-Ficoll免疫C57BL/6小鼠。BIIB091以0.03、0.1、0.3、1、10和30 mg/kg的剂量，每日两次口服给药，持续10天，制剂为CMC/Tween悬浮液。主要终点为第10天血清抗NP IgM抗体滴度。BIIB091呈剂量依赖性地降低抗NP IgM抗体滴度，30 mg/kg剂量下抑制率为88%，1 mg/kg剂量下抑制率为44%。在多发性硬化症小鼠模型（例如EAE）中，临床疾病评分得到改善，中枢神经系统炎症减轻。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
BIIB091 的药代动力学已在大鼠、食蟹猴和犬中进行表征。在大鼠中（1 mg/kg 静脉注射），AUCinf 为 748 h·ng/mL，CL 为 10 mL/min/kg（占肝血流量的 30%），末端半衰期 (t1/2) 为 2.1 h。口服给药（5 mg/kg）后，Tmax 为 0.9 h，Cmax 为 693 ng/mL，AUCinf 为 1522 h·ng/mL，口服生物利用度 (F) 为 42%。在犬中，半衰期为 6.0 h，口服生物利用度为 89%，表明吸收良好。该化合物在大鼠中的 Vdss 为 22 L/kg，提示组织分布广泛。药代动力学特征支持在临床前动物模型中每日两次口服给药。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
BIIB091的临床前毒理学数据显示，在动物模型中，治疗剂量下该化合物具有可接受的安全性。在重复给药毒性研究中（例如，在大鼠和犬中，剂量高达30 mg/kg/天，持续14天），该化合物总体耐受性良好。动物中最常见的毒性反应与BTK抑制的药理机制相符，包括循环B细胞数量减少和对血小板功能的影响（抑制胶原诱导的聚集）。然而，未观察到明显的器官毒性或体重减轻。在多发性硬化症的临床研究中，BIIB091显示出良好的安全性，迄今为止未报告任何重大安全信号。目前正在评估其长期安全性。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
BIIB091是由百健公司开发的一种选择性、可逆性BTK抑制剂，用于治疗多发性硬化症以及其他潜在的自身免疫性疾病。该药物已完成I期临床试验，结果表明其安全性良好，耐受性佳，并能在外周血中实现强效且持久的靶点结合。其化学结构为C28H34N10O2，分子量为542.64。BIIB091是研究B细胞和髓系细胞驱动的自身免疫性疾病的重要工具。该药物尚未获准用于临床，仅供研究用途。该化合物的商品编号为V41446。
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| 分子式 |
C28H34N10O2
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|---|---|
| 分子量 |
542.64
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| 精确质量 |
542.286
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| CAS号 |
2247614-80-6
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| PubChem CID |
135355941
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| LogP |
1.5
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| tPSA |
128
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
9
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| 可旋转键数目(RBC) |
7
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| 重原子数目 |
40
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| 分子复杂度/Complexity |
869
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
N1(C(C)(C)C)C=C(C(N[C@H]2C3=CC=C(C4C=CN=C(NC5=CN(C)N=C5)N=4)C=C3CN(C3COC3)CC2)=O)N=N1
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| InChi Key |
JSAQBOQCZJHWMA-XMMPIXPASA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C28H34N10O2/c1-28(2,3)38-15-25(34-35-38)26(39)32-24-8-10-37(21-16-40-17-21)13-19-11-18(5-6-22(19)24)23-7-9-29-27(33-23)31-20-12-30-36(4)14-20/h5-7,9,11-12,14-15,21,24H,8,10,13,16-17H2,1-4H3,(H,32,39)(H,29,31,33)/t24-/m1/s1
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| 化学名 |
1-tert-butyl-N-[(5R)-8-[2-[(1-methylpyrazol-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-2-(oxetan-3-yl)-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzazepin-5-yl]triazole-4-carboxamide
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~125 mg/mL (~230.36 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.83 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.83 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.8428 mL | 9.2142 mL | 18.4284 mL | |
| 5 mM | 0.3686 mL | 1.8428 mL | 3.6857 mL | |
| 10 mM | 0.1843 mL | 0.9214 mL | 1.8428 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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