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BMS-813160

别名: BMS813160; BMS-813160; BMS 813160 - Bio-X; BMS813160; BMS 813160; 83U7957287; Acetamide, N-((1R,2S,5R)-5-((1,1-dimethylethyl)amino)-2-((3S)-3-((7-(1,1-dimethylethyl)pyrazolo(1,5-a)-1,3,5-triazin-4-yl)amino)-2-oxo-1-pyrrolidinyl)cyclohexyl)-; N-((1R,2S,5R)-5-((1,1-Dimethylethyl)amino)-2-((3S)-3-((7-(1,1-dimethylethyl)pyrazolo(1,5-a)-1,3,5-triazin-4-yl)amino)-2-oxo-1-pyrrolidinyl)cyclohexyl)acetamide; BMS 813160
目录号: V3488
COA 产品数据 产品说明书 SDS
BMS-813160 (BMS813160) 是一种新型、有效、选择性的 CCR2/CCR5（CC 趋化因子受体）双重拮抗剂，具有潜在的免疫调节和抗肿瘤活性。
BMS-813160 CAS号: 1286279-29-5
产品类别: CCR
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
10 mM * 1 mL in DMSO
1mg
2mg
5mg
10mg
25mg
50mg
100mg
250mg
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产品说明书
产品描述
BMS-813160 (BMS813160) 是一种新型、有效、选择性的 CCR2/CCR5（CC 趋化因子受体）双重拮抗剂，具有潜在的免疫调节和抗肿瘤活性。它是第一个进入治疗心血管疾病临床试验的双重CCR2/CCR5拮抗剂。 BMS-813160 特异性结合并阻止 CCR2 和 CCR5 的激活。这抑制了 CCR2/CCR5 介导的信号转导途径的激活，并可能抑制炎症过程、血管生成、肿瘤细胞迁移、肿瘤细胞增殖和侵袭。
生物活性&实验参考方法
靶点
CCR5 ( IC50 = 3.6 nM ); CCR2 ( IC50 = 6.2 nM )
BMS-813160 is a dual antagonist of CCR2 and CCR5 receptors [1]

BMS-813160 acts as a potent and selective dual antagonist of CCR2 and CCR5 receptors, with the following binding IC₅₀ values: CCR2 Bnd IC₅₀ = 1.1±0.5 nM, CCR5 Bnd IC₅₀ = 23.6±12 nM; CCR2 Bnd IC₅₀ = 27±1.3 nM, CCR5 Bnd IC₅₀ = 6.3±1.5 nM [2]
体外研究 (In Vitro)
BMS-813160 与 CCR2、CCR5、CCR1、CCR4 和 CXCR2 结合，IC50 分别为 6.2 nM、3.6 nM、＞25 μM、＞40 μM 和＞40 μM[2]。 BMS-813160 显示出对 CCR2 CTX、CCR2 CD11b、CCR5 CTX 和 CCR5 CD11b 的活性，IC50 分别为 0.8、4.8、1.1 和 5.7 nM[2]。
BMS-813160被证实是一种强效药物，具有良好的吸收性和较长的作用持续时间，其性能优于百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）此前申报的类似化合物[1]

体外实验显示，BMS-813160在平行人工膜渗透性测定（PAMPA）中，于pH=7.4条件下具有良好的渗透性；同时，该药物在人肝微粒体中表现出优异的稳定性，并对CCR2和CCR5受体具有强效、选择性的拮抗活性[2]
体内研究 (In Vivo)
BMS-813160（10-160 mg/kg；口服，每天两次，持续两天）可抑制小鼠硫代乙醇酸盐诱导的腹膜炎模型中炎症单核细胞和巨噬细胞的迁移，并显示出优异的口服生物利用度[2]。动物模型：人CCR2敲入C57BL/6雄性小鼠，注射巯基乙酸盐[2] 剂量：10、50和160 mg/kg 给药方式：口服灌胃； 10-160毫克/公斤，每天两次；两天结果：腹膜中炎症单核细胞和巨噬细胞浸润呈剂量依赖性减少。
在小鼠硫代乙醇酸盐诱导的腹膜炎模型中对BMS-813160进行了评价，结果证实该药物能够抑制炎性单核细胞和巨噬细胞的迁移[2]
酶活实验
肝微粒体t1/2测定方法（LM t1/2）。[2]
以化合物3为例，化合物3（0.5μM）与用NADPH（1 mM）强化的肝微粒体（最终浓度为1 mg/mL）在37°C下孵育。在0、5、10、15、30和45分钟后，通过将反应混合物的等分试样转移到乙腈淬灭溶液中以使微粒体酶变性来终止代谢反应。使用LC-MS/MS分析对每个时间点反应混合物中残留的化合物3的相对量进行定量。将每个时间点的结果归一化为0分钟样品中化合物3的相对量，并表示为剩余百分比。使用线性回归模型（剩余百分比与时间的自然对数）确定消除速率常数（kel），并计算代谢半衰期（0.693/kel）。
细胞实验
人CXCR2结合试验（CXCR2-Bnd）。[2]
使用人[125I]-白细胞介素-8作为示踪配体，用人过表达的pEAK细胞建立了人CXCR2配体结合试验。在25°C下，将每孔10μg膜与[125I]-白细胞介素-8（2000 Ci/mmol，0.162 nM）和200 nM未标记配体一起孵育90分钟，总体积为0.1 mL。将混合物在GF/C（S&S）过滤器上过滤（在0.5%PEI中预浸），用1 mL冰冷的50 mM HEPES-KOH（pH 7.4）、0.5 M NaCl和0.1%BSA洗涤过滤器5次。洗涤后，将板在室温下风干60分钟。随后向每个孔中加入25μL Microscint 20。将板密封，在S5 Trilux上计数1分钟。所有条件均进行了两次测试。IC50定义为将特异性结合降低50%所需的竞争性冷配体的浓度。
动物实验
人源CCR2基因敲入C57BL/6雄性小鼠注射硫代乙醇酸盐
10、50和160 mg/kg
灌胃给药；10-160 mg/kg，每日两次；持续两天
硫代乙醇酸盐（TG）诱导的小鼠腹膜炎模型[2]
6-8只9-11周龄的C57BL/6雄性小鼠（Taconic Laboratories）在硫代乙醇酸盐攻击前1小时灌胃给予化合物（溶剂为0.02 N HCl）。硫代乙醇酸盐（Hardy Diagnostics）腹腔注射，每只小鼠1 mL。对于48小时模型，小鼠每日两次灌胃给药，持续两天。第3天，收集血清用于化合物暴露分析，并用二氧化碳过量处死小鼠。将5 mL含0.01M EDTA和10%胎牛血清的磷酸盐缓冲液注入腹腔。按摩腹腔15次后，收集腹腔内容物以回收炎症细胞。典型的回收量为4.2-4.5 mL。使用CASY计数器测定细胞总数，并将收集的细胞制成细胞涂片。涂片经Diff-Quik染色后，通过人工计数每张涂片200个细胞进行细胞分类计数。计算每只小鼠每种炎症细胞类型的总数。绘制各组募集的单核细胞和巨噬细胞的平均值和平均值的标准误差（SEM）。
为了评估BMS-813160，使用了硫代乙醇酸盐诱导的小鼠腹膜炎模型。该模型是通过硫代乙醇酸盐诱导腹膜炎建立的，并观察了该药物对炎症单核细胞和巨噬细胞迁移的影响。药物溶出制剂、给药频率和给药途径等具体细节未予描述[2]
药代性质 (ADME/PK)
据报道，BMS-813160 具有良好的吸收性[1]
在犬和食蟹猴（cyno）中进行的药代动力学研究表明，BMS-813160 具有极佳的口服生物利用度，且清除率低[2]
参考文献

[1]. A dual CCR2/CCR5 chemokine antagonist, BMS-813160? Evaluation of WO2011046916. Expert Opin Ther Pat. 2011 Dec;21(12):1919-24.

[2]. BMS-813160: A Potent CCR2 and CCR5 Dual Antagonist Selected as a Clinical Candidate. ACS Med Chem Lett. 2021 Oct 15;12(11):1753-1758.
其他信息
BMS-813160 正在临床试验 NCT03496662 中进行研究（BMS-813160 联合纳武利尤单抗、吉西他滨和白蛋白紫杉醇治疗临界可切除和局部晚期胰腺导管腺癌 (PDAC)）。
CCR2/CCR5 拮抗剂 BMS-813160 可拮抗人 CC 趋化因子受体 2 型 (CCR2; CD192) 和 5 型 (CCR5; CD195)，具有潜在的免疫调节和抗肿瘤活性。给药后，CCR2/CCR5 拮抗剂 BMS-813160 可特异性结合并阻止 CCR2 和 CCR5 的激活。这可抑制 CCR2/CCR5 介导的信号转导通路，并可能抑制炎症过程、血管生成、肿瘤细胞迁移、肿瘤细胞增殖和侵袭。 G蛋白偶联趋化因子受体CCR2和CCR5表达于单核细胞和巨噬细胞表面，并刺激其迁移和浸润；它们在炎症和自身免疫性疾病中发挥关键作用。CCR2和CCR5在某些癌细胞类型中过度表达，并且还参与血管生成以及肿瘤细胞的迁移、增殖和转移。
与BMS-813160相关的专利申请要求保护化合物（化学名称：(S)-1-[(1S,2R,4R)-4-异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基]-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮)的结晶形式N-1、其制备方法及其治疗用途。 BMS-813160被确定为临床开发候选药物[1]

BMS-813160（本文中称为化合物3）存在两种构象：构象A和构象B。本文提供了BMS-813160的合成路线（方案1），关键反应步骤和条件如下：(a) 与EtO₂C-NCS在EtOAc和苯中反应，产率为90%；(b) 与NaOH反应，产率为95%；(c) 在100℃下，与Ra-Ni和NH₄OH在MeOH中反应，产率为50%；(d) 在加热条件下与POCl₃反应(Δ)；(e) 与化合物9和Et₃N在iPrOH中反应，产率为15%。由于其良好的药理学和药代动力学特性，BMS-813160被选为临床候选药物[2]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C25H40N8O2
分子量
484.637504577637
精确质量
484.33
元素分析
C, 61.96; H, 8.32; N, 23.12; O, 6.60
CAS号
1286279-29-5
PubChem CID
51039119
外观&性状
White to off-white solid powder
LogP
2.7
tPSA
117
氢键供体(HBD)数目
3
氢键受体(HBA)数目
7
可旋转键数目(RBC)
7
重原子数目
35
分子复杂度/Complexity
778
定义原子立体中心数目
4
SMILES
CC(=O)N[C@@H]1C[C@@H](CC[C@@H]1N2CC[C@@H](C2=O)NC3=NC=NC4=CC(=NN43)C(C)(C)C)NC(C)(C)C
InChi Key
CMVHFGNTABZQJU-HCXYKTFWSA-N
InChi Code
InChI=1S/C25H40N8O2/c1-15(34)28-18-12-16(30-25(5,6)7)8-9-19(18)32-11-10-17(22(32)35)29-23-27-14-26-21-13-20(24(2,3)4)31-33(21)23/h13-14,16-19,30H,8-12H2,1-7H3,(H,28,34)(H,26,27,29)/t16-,17+,18-,19+/m1/s1
化学名
N-[(1R,2S,5R)-5-(tert-butylamino)-2-[(3S)-3-[(7-tert-butylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-yl)amino]-2-oxopyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide
别名
BMS813160; BMS-813160; BMS 813160 - Bio-X; BMS813160; BMS 813160; 83U7957287; Acetamide, N-((1R,2S,5R)-5-((1,1-dimethylethyl)amino)-2-((3S)-3-((7-(1,1-dimethylethyl)pyrazolo(1,5-a)-1,3,5-triazin-4-yl)amino)-2-oxo-1-pyrrolidinyl)cyclohexyl)-; N-((1R,2S,5R)-5-((1,1-Dimethylethyl)amino)-2-((3S)-3-((7-(1,1-dimethylethyl)pyrazolo(1,5-a)-1,3,5-triazin-4-yl)amino)-2-oxo-1-pyrrolidinyl)cyclohexyl)acetamide; BMS 813160
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: 25~97 mg/mL (51.6~200.1 mM)
Ethanol: ~97 mg/mL
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.29 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.29 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。
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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.29 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.0634 mL 10.3169 mL 20.6339 mL
5 mM 0.4127 mL 2.0634 mL 4.1268 mL
10 mM 0.2063 mL 1.0317 mL 2.0634 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
NCT Number Recruitment interventions Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT03496662 Active
Recruiting		 Drug: BMS-813160
Drug: Nivolumab		 Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma		 Washington University School
of Medicine		 August 31, 2018 Phase 1
Phase 2
NCT04123379 Active
Recruiting		 Drug: BMS-813160
Drug: Nivolumab		 Non-small Cell Lung Cancer
Hepatocellular Carcinoma		 Icahn School of Medicine at
Mount Sinai		 March 5, 2020 Phase 2
NCT03767582 Recruiting Drug: Nivolumab
Drug: GVAX		 PDAC
Pancreatic Ductal Adenocarcinoma		 BSidney Kimmel Comprehensive
Cancer Center at Johns Hopkins		 December 12, 2019 Phase 1
Phase 2
NCT01049165 Completed Drug: BMS-813160
Drug: [14C] BMS-813160		 Accelerated Intimal Hyperplasia Bristol-Myers Squibb February 2010 Phase 1
NCT03184870 Completed Drug: BMS-813160
Biological: Nivolumab		 Colorectal Cancer
Pancreatic Cancer		 Bristol-Myers Squibb August 8, 2017 Phase 1
Phase 2
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