| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Tyrosine kinase 2 (TYK2). BMS-986202 is a selective TYK2 inhibitor that binds to the regulatory pseudokinase domain (JH2) of TYK2. The JH2 domain regulates the catalytic JH1 domain via an allosteric mechanism. By binding to JH2 with high affinity (IC50 = 0.19 nM, Ki = 0.02 nM), BMS-986202 stabilizes the kinase in an inactive conformation, preventing JH1 activation. This allosteric inhibition disrupts TYK2-dependent signaling downstream of cytokine receptors, including Type I interferons (IFNalpha, IFNbeta), IL-6, IL-12, IL-23, and IL-10. BMS-986202 is remarkably selective for TYK2 over other JAK family members (JAK1, JAK2, JAK3) and over 273 other kinases and pseudokinases (>10,000-fold selectivity).
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| 体外研究 (In Vitro) |
药物化合物中包含碳、氢和其他元素的稳定重同位素，主要用作示踪剂，以影响药物研发过程中的测量。药物的药代动力学和功能范围可能与诱变性问题有关[1]。延迟生成化合物的潜在益处包括：(1) 延迟生成化合物可能延长其药代动力学特征，从而提高其安全性、耐受性和耐受性；(2) 延迟生成化合物可能提高肠道生物利用度。氘代化合物可能减少结肠和肠壁的首过代谢，从而使更高比例的药物达到高生物利用度水平，这决定了其在低剂量下的疗效和更好的耐受性。(3) 增强代谢特性。药物安全性、药物代谢(4)以及有害或活性代谢物的减少都是代谢物的潜在益处。氘代化合物无害，并有可能减轻或完全消除药物的副作用。(5) 保持药用特性。根据早期研究，氘代化合物应保持与相应的氢分子相当的生物效应和疗效。
在无细胞生化分析中，BMS-986202 与 TYK2 JH2 结构域具有高亲和力结合。使用纯化的 TYK2 JH2 结构域进行结合分析，测得其与 TYK2 JH2 结合的 IC50 为 0.19 nM，Ki（抑制常数）为 0.02 nM。该化合物具有氘代结构，可降低代谢清除率，并可能改善药代动力学。通过对超过 273 种激酶和假激酶的测试评估其选择性，结果显示其对 TYK2 JH2 的选择性超过 10,000 倍。BMS-986202 是 CYP2C19 的弱抑制剂，IC50 为 14 uM，但在治疗浓度下不太可能具有临床意义。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
BMS-986202（化合物7；3-30 mg/kg；口服；每日一次；持续9天）治疗可抑制小鼠IL-23诱导的棘层增厚[1]。BMS-986202（化合物7；0.4-10 mg/kg；口服）治疗可抑制小鼠IL-12/IL-18诱导的IFNγ产生。BMS-986202呈剂量依赖性地抑制IFNγ产生，在2 mg/kg和10 mg/kg剂量下分别抑制46%和80%[1]。BMS-986202（化合物7；7-10 mg/kg；口服）在肝微粒体中稳定，在小鼠、大鼠、猴和人体内半衰期均超过120分钟，在犬体内半衰期为89分钟。在这些物种中，BMS-986202 的血清蛋白结合率在 89.3% 至 96.0% 之间，留下了相当可观的药物游离浓度。BMS-986202 的口服生物利用度高达 62-100%[1]。
BMS-986202 能有效抑制 TYK2 依赖的细胞信号传导。在 IL-23 刺激的人全血实验中，BMS-986202 可抑制 IL-23 诱导的细胞因子（例如 IL-22 和 IFNγ）的产生。在表达 TYK2 假激酶结构域的细胞系中，该化合物可阻断 TYK2 的自身磷酸化及其下游 STAT 的磷酸化。其抑制 IL-23 信号传导的细胞 IC50 值与生化结合亲和力（亚纳摩尔至低纳摩尔范围）相符。BMS-986202 还以剂量依赖的方式抑制 IFNγ 的产生，在体内药效学模型中，2 mg/kg 剂量下抑制率为 46%，10 mg/kg 剂量下抑制率为 80%。该化合物在浓度高达 10 uM 时，对其他 JAK 家族成员无显著的脱靶细胞活性。 |
| 酶活实验 |
采用生化结合分析法评估TYK2 JH2结构域的结合情况。将纯化的TYK2 JH2结构域蛋白与一种荧光标记的示踪剂孵育，该示踪剂可与JH2结合位点结合。加入BMS-986202（0.0001-1000 nM）以与示踪剂竞争结合。平衡后，测量荧光偏振（FP）或时间分辨荧光共振能量转移（TR-FRET）信号。根据竞争曲线确定结合的IC50值，并使用Cheng-Prusoff方程计算Ki值。为了进行选择性分析，使用类似的FP或TR-FRET结合平台，在1 uM浓度下测试BMS-986202对一系列重组激酶和假激酶的抑制作用。计算1 uM浓度下的抑制率，并将TYK2 JH2与其他靶标的结合亲和力差异大于10,000倍定义为选择性。 CYP2C19 抑制作用是在人肝微粒体试验中使用 CYP 特异性底物（例如，CYP2C19 的底物为奥美拉唑）进行评估的。
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| 细胞实验 |
细胞效力采用IL-23刺激的人全血检测法进行测定。采集健康供体的人血，置于肝素钠抗凝管中。将血样与浓度为0.001-1000 nM的BMS-986202在37℃下孵育1小时，然后用重组人IL-23（10-100 ng/mL）刺激18-24小时。分离血浆，并用ELISA法测定IL-22或IFNγ水平。根据剂量反应曲线计算抑制细胞因子产生的IC50值。或者，也可以使用从人血中分离的外周血单核细胞（PBMC）。在有或无BMS-986202的情况下，用IL-23刺激PBMC 24-72小时，并通过流式细胞术（p-STAT3、p-STAT4）或Western blot检测STAT磷酸化水平。对于其他细胞类型，可以使用TYK2依赖性细胞系（例如，表达TYK2突变体的Ba/F3细胞）来检测细胞增殖抑制情况。
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| 动物实验 |
动物/疾病模型： 向 C57BL/6 雌性小鼠（9-11 周龄）注射 IL-23[1]。
剂量： 3 mg/kg、10 mg/kg、30 mg/kg。 给药途径： 口服；注射。每日一次；持续 9 天。 实验结果： IL-23 以剂量依赖的方式抑制了棘层增厚小鼠的耳肿胀。 BMS-986202 在多种自身免疫小鼠模型中显示出疗效。在 IL-23 诱导的棘层增厚（皮肤增厚）模型中，BMS-986202 治疗可降低表皮厚度和炎症标志物水平。在抗 CD40 诱导的结肠炎模型中，该化合物可减轻结肠炎症、降低体重减轻和疾病活动评分。在自发性狼疮模型中，BMS-986202 可减少自身抗体生成、蛋白尿和肾脏病理改变。在药效学模型中，BMS-986202 还以剂量依赖的方式抑制 IFNγ 的产生：2 mg/kg 剂量下抑制率为 46%，10 mg/kg 剂量下抑制率为 80%。在小鼠模型中，该化合物通常以 1-30 mg/kg 的剂量每日一次口服给药，疗程为 1-4 周，具体剂量取决于研究。终点包括皮肤/结肠/肾脏组织的组织病理学评分、血清中的细胞因子水平（例如 IL-17、IFNγ、IL-22）和免疫细胞浸润。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
BMS-986202 具有口服活性，其氘代结构可降低代谢清除率，从而具有良好的药代动力学特征。在临床前动物模型中，该化合物在肝微粒体中稳定，在小鼠、大鼠、猴和人肝微粒体中的半衰期均大于 120 分钟，在犬肝微粒体中的半衰期为 89 分钟。体内末端半衰期支持每日一次给药。氘代结构降低了 CYP450 介导的代谢速率，尤其是在氧化位点，从而提高了代谢稳定性，降低了清除率，并可能提高口服生物利用度和延长作用持续时间。在啮齿动物中，该化合物的口服生物利用度为中等至高。在测试剂量范围内，Cmax 和 AUC 与剂量呈正比关系。血浆蛋白结合率高（可能 >90%），分布容积中等。主要通过粪便和尿液排泄。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
临床前毒理学研究表明，BMS-986202 具有良好的安全性。在治疗剂量下（例如，小鼠剂量为 1-30 mg/kg），该化合物通常耐受性良好，未观察到明显的体重减轻或器官毒性。BMS-986202 对 TYK2 的选择性远高于其他 JAK 家族成员（>10,000 倍），预计这将减少与非选择性 JAK 抑制剂相关的类别不良事件（例如，血栓形成、贫血、中性粒细胞减少症、感染）。该化合物是 CYP2C19 的弱抑制剂（IC50 = 14 μM），在临床相关血浆浓度下不太可能引起显著的药物相互作用。在 I 期临床试验中，BMS-986202 显示出良好的安全性和耐受性，在测试剂量下未报告严重不良事件。需要更长期的安全性数据才能获得批准。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
BMS-986202 由百时美施贵宝公司开发，用于治疗自身免疫性疾病和炎症性疾病。该化合物是一种变构 TYK2 抑制剂，可与 JH2 假激酶结构域结合，对其他 JAK 家族成员具有高度选择性。这种选择性旨在避免第一代 JAK 抑制剂（包括 JAK1/2/3 抑制剂）的安全隐患。BMS-986202 在银屑病、炎症性肠病（结肠炎）和狼疮的临床前模型中显示出疗效。该化合物具有氘代结构，与非氘代类似物相比，可能改善其代谢稳定性和药代动力学特性。临床开发状态：BMS-986202 已进入治疗自身免疫性疾病的 I/II 期临床试验。该化合物尚未获准用于临床。分子式为 C22H18D3FN6O3，分子量为 439.46。 CAS 编号为 1771691-34-9。该化合物也称为 BMS986202。
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| 分子式 |
C22H21FN6O3
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|---|---|
| 分子量 |
439.4574
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| 精确质量 |
439.184
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| CAS号 |
1771691-34-9
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| PubChem CID |
155981972
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| 外观&性状 |
White to yellow solid powder
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| LogP |
2.2
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| tPSA |
118
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 氢键受体(HBA)数目 |
8
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| 可旋转键数目(RBC) |
7
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| 重原子数目 |
32
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| 分子复杂度/Complexity |
658
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
FC1C([H])=NC(C2C([H])=C([H])C([H])=C(C=2OC([H])([H])[H])N([H])C2C(C(N([H])C([2H])([2H])[2H])=O)=C([H])N=C(C=2[H])N([H])C(C2([H])C([H])([H])C2([H])[H])=O)=NC=1[H]
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| InChi Key |
BBRMAVGRWHNAIG-FIBGUPNXSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C22H21FN6O3/c1-24-22(31)15-11-25-18(29-21(30)12-6-7-12)8-17(15)28-16-5-3-4-14(19(16)32-2)20-26-9-13(23)10-27-20/h3-5,8-12H,6-7H2,1-2H3,(H,24,31)(H2,25,28,29,30)/i1D3
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| 化学名 |
6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((3-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-2-methoxyphenyl)amino)-N-(methyl-d3)nicotinamide
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| 别名 |
BMS986202 BMS-986202 BMS 986202
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~250 mg/mL (~568.88 mM)
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.73 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.73 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.2755 mL | 11.3776 mL | 22.7552 mL | |
| 5 mM | 0.4551 mL | 2.2755 mL | 4.5510 mL | |
| 10 mM | 0.2276 mL | 1.1378 mL | 2.2755 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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