HCV NS3 protease(Ki=14 nM)
Boceprevir (EBP-520; SCH-503034): Targets hepatitis C virus (HCV) NS3 protease; it shows potent inhibitory activity with a Ki value of 14 nM in enzyme assay and an EC₉₀ value of 0.35 μM in cell-based replicon assay. It also exhibits high selectivity, with a 2200-fold higher inhibitory effect against HCV NS3 protease compared to human neutrophil elastase (HNE) [1]
- Boceprevir (EBP-520; SCH-503034): Targets HCV NS3/4A protease; it can inhibit the activity of NS3/4A protease in transgenic mouse models, thereby reducing the secretion of Gaussia luciferase (Gluc) into the plasma [2]

体外活性：在 HCV NS3 蛋白酶连续测定中，Boceprevir (SCH 503034) 的平均 Ki 值为 14 nM。在 HuH-7 细胞中进行 72 小时双顺反子亚基因组细胞复制子测定时，EC50 和 EC90 值分别确定为 0.20 µM 和 0.35 µM。 Boceprevir 还被发现是一种非常弱的 HNE 抑制剂 (Ki=26 µM)，选择性为 2200。 激酶测定：Boceprevir 是一种新型、有效、高选择性、口服生物可利用的 HCV NS3 蛋白酶抑制剂，两种药物的 Ki 均为 14 nM基于细胞的复制子测定中酶测定和 EC90 为 350 nM。细胞测定：J774A.1细胞（鼠巨噬细胞系）以5×104个细胞/孔接种在96多孔板中，在补充有10%胎牛血清（FBS）的RPMI培养基中培养24小时。将细胞用大肠杆菌 0111:B4 LPS (1 μg/ml) 引发 4 小时，然后用 ATP (5 mM) 引发 30 分钟，以诱导 NLRP3 炎性体形成。收集上清液并使用小鼠 IL-1β ELISA 试剂盒测量 IL-1β 水平。为了测试 16673-34-0 对 NLRP3 炎性体激活的抑制作用，在 ATP 时与 16673-34-0 (400μM) 或格列本脲 (400μM) 共同处理细胞 30 分钟，IL-1β 水平为用作读出。

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酶活及细胞水平抑制活性：博赛泼维（Boceprevir, EBP-520; SCH-503034） 是HCV NS3蛋白酶的强效抑制剂。在酶活实验中，其Ki值为14 nM，表明对靶点酶具有强结合亲和力；在细胞复制子实验中，展现出显著的抗病毒活性，EC₉₀值为0.35 μM。此外，它对HCV NS3蛋白酶具有高选择性，对该病毒蛋白酶的抑制活性是人中性粒细胞弹性蛋白酶（HNE）的2200倍，有助于降低潜在的脱靶效应[1]
- 细胞转染实验中的活性验证：将pBI-NS3/4A质粒（携带NS3/4A基因）与pTet-On-rtTA、pBI-Cre质粒共转染至CHO细胞，同时以单独转染pBI-NS3/4A质粒作为对照。转染6小时后，用多西环素（Dox，1 μg/mL）处理细胞，48小时后收获细胞。通过检测细胞裂解液中的萤火虫荧光素酶（Fluc）活性和培养基中的Gluc活性，验证该系统的功能性。随后，在该体外系统中加入博赛泼维，可观察到培养基中Gluc活性降低，表明其能抑制NS3/4A蛋白酶活性，证实了其在体外对NS3/4A蛋白酶的抑制作用[2]

Boceprevir 是一种 HCV 蛋白酶抑制剂，用于治疗 HCV 感染。博普瑞韦的药代动力学特征在多种动物物种中进行了评估。口服给药后，Boceprevir 在大鼠（10 mg/kg）、狗（3 mg/kg）和猴子（3 mg/kg）中被中等程度吸收。狗的吸收相对较快，但小鼠 (10 mg/kg)、大鼠和猴子的吸收较慢，平均吸收时间 (MAT) 范围为 0.5 至 1.4 小时即可证明。狗和大鼠的 AUC 较高，小鼠的 AUC 适中，猴子的 AUC 较低。小鼠、大鼠和狗的绝对口服生物利用度较低（26-34%），但猴子的绝对口服生物利用度较低（4%）。 Boceprevir（100 mg/kg，口服）可抑制三重转基因小鼠中的 HCV NS3/4A 蛋白酶活性。

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三重转基因小鼠模型中的活性：构建条件诱导型NS3/4A/Lap/LC-1三重转基因小鼠模型。给小鼠饮用含Dox（1 mg/mL Dox + 50 g/L蔗糖）的水3天，诱导NS3/4A蛋白酶表达，此时小鼠血浆Gluc活性较未诱导小鼠升高70倍。对经Dox诱导的三重转基因小鼠，口服给予博赛泼维（Boceprevir, EBP-520; SCH-503034）（100 mg/kg，每日两次，从Dox诱导第3天开始，持续7天），与DMSO处理对照组相比，血浆Gluc活性降低65%。该结果表明博赛泼维在体内可有效抑制转基因小鼠肝脏中的NS3/4A蛋白酶活性[2]
- HCV复发肝移植患者中的疗效：在5例基因型1型HCV复发的肝移植患者中，经过4周导入期后，给予博赛泼维（Boceprevir, EBP-520; SCH-503034） 800 mg，每日三次，联合聚乙二醇干扰素（PegIFN）和利巴韦林（RBV）治疗，同时联用免疫抑制剂（3例用环孢素，2例用他克莫司，1例用依维莫司）。在平均14.8±3.1周的随访期内，所有患者均出现病毒学应答：基线时平均HCV病毒载量（HVL）为6.87±0.70 log₁₀ IU/mL，至第12周时，平均HVL下降6.64±0.35 log₁₀ IU/mL，显示出在该特定患者群体中显著的体内抗病毒疗效[3]
- 不同人群中的疗效差异：在基因型1型慢性HCV感染治疗中，博赛泼维（Boceprevir, EBP-520; SCH-503034） 联合PegIFN和RBV的三联疗法，相比标准双联疗法（PegIFN+RBV）显著提高了持续病毒学应答（SVR）率。标准双联疗法SVR率仅为40%-50%，而含博赛泼维的三联疗法可将SVR率提升至70%。但在非洲裔美国人基因型1型慢性HCV患者中，临床试验显示其接受博赛泼维三联疗法的SVR率低于白人患者，且可能需要更长的治疗疗程才能达到与白人患者相当的SVR率[4, 5]

pBI-NS3/4A转基因体外功能验证[2]
中国仓鼠卵巢（CHO）细胞在添加了10%胎牛血清的RPMI-1640培养基中培养。通过与pTet-On和pBI-G//Cre质粒共转染来测试pBI-NS3/4A的功能。为了实现这一点，根据制造商的方案，使用Lipofectamine 2000试剂转染CHO细胞。共转染6小时后，用含有1μg/mL Dox的新鲜培养基替换培养基，并诱导48小时。随后，分别收集细胞培养基和细胞，通过生物发光成像（BLI）检测萤光素酶活性，并通过蛋白质印迹分析检测萤光素素酶表达。

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HCV NS3蛋白酶活性检测实验：
1. 酶与底物制备：分离纯化HCV NS3蛋白酶，获得具有活性的酶蛋白；制备模拟NS3蛋白酶天然切割位点的肽底物，底物可标记可检测基团（如荧光基团），便于活性检测。
2. 反应体系构建：在适宜的反应缓冲液中，将纯化的NS3蛋白酶与不同浓度的博赛泼维（Boceprevir, EBP-520; SCH-503034） 混合，在特定温度（如37°C）下孵育一定时间，使抑制剂与酶充分结合。
3. 底物加入与检测：向反应体系中加入制备好的肽底物，继续孵育；使用检测仪器（如荧光酶标仪）监测底物标记基团信号（如荧光强度）随时间的变化，反映底物的切割情况。
4. 数据分析：根据检测到的信号变化，计算不同博赛泼维浓度下的酶活性；采用合适的动力学模型拟合数据，确定博赛泼维对NS3蛋白酶的Ki值（14 nM），评估其对酶的抑制 potency[1]
- 人中性粒细胞弹性蛋白酶（HNE）选择性检测实验：
1. HNE与底物制备：获取人中性粒细胞弹性蛋白酶，制备HNE特异性底物（同样标记可检测基团用于活性测定）。
2. 反应与检测：构建含HNE和不同浓度博赛泼维（Boceprevir, EBP-520; SCH-503034） 的反应体系，孵育后加入HNE底物，采用与NS3蛋白酶检测相同的方法，通过测定底物标记基团信号变化检测酶活性。
3. 选择性计算：比较博赛泼维对HCV NS3蛋白酶和HNE的抑制浓度，计算抑制50% HNE活性所需浓度与抑制50% NS3蛋白酶活性所需浓度的比值，得到2200倍的选择性比例，证实博赛泼维对病毒蛋白酶的高选择性[1]

HCV复制子细胞实验：
1. 细胞培养：培养HCV复制子细胞（稳定含HCV复制子、可在细胞内独立复制的细胞）于含必需营养物质和抗生素的适宜培养基中，维持细胞生长及复制子稳定性。
2. 药物处理：将复制子细胞以适宜密度接种于96孔板，贴壁后向培养基中加入不同浓度的博赛泼维（Boceprevir, EBP-520; SCH-503034），同时设溶剂对照组（如DMSO）；在37°C、5% CO₂培养箱中孵育特定时间（如72小时），使药物发挥作用。
3. 病毒复制检测：采用适宜的RNA提取方法提取细胞总RNA，通过实时定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）检测细胞内HCV RNA水平，以管家基因（如GAPDH）为内参校正RNA上样量。
4. 数据分析：计算各博赛泼维处理组相对于对照组的HCV RNA相对水平，通过剂量-效应曲线拟合确定抑制90%病毒复制的药物浓度（EC₉₀=0.35 μM），评估其体外抗病毒活性[1]
- NS3/4A蛋白酶活性CHO细胞共转染实验：
1. 细胞制备：培养CHO细胞至对数生长期，调整细胞密度至适宜浓度（如1×10⁵ cells/mL）以备转染。
2. 转染操作：采用转染试剂将pBI-NS3/4A质粒（含NS3/4A基因及带NS3/4A切割位点的Gluc报告基因）与pTet-On-rtTA（表达rtTA蛋白）、pBI-Cre（表达Cre重组酶）质粒共转染至CHO细胞，同时设单独转染pBI-NS3/4A质粒的对照组。
3. 诱导与药物处理：转染6小时后，向培养基中加入Dox（1 μg/mL），诱导Cre和NS3/4A蛋白表达；同时向实验组加入不同浓度的博赛泼维（Boceprevir, EBP-520; SCH-503034），细胞继续孵育48小时。
4. 活性检测：收集细胞培养基，采用Gluc检测试剂盒和发光仪测定Gluc活性；裂解细胞制备细胞裂解液，检测Fluc活性以验证Cre介导的重组效率；对细胞裂解液用抗NS3/4A抗体进行Western blot分析，确认NS3/4A蛋白表达；对浓缩后的培养基用抗Gluc抗体进行Western blot分析，检测Gluc分泌情况；通过比较药物处理组与对照组的Gluc活性，分析博赛泼维对NS3/4A蛋白酶活性的影响[2]

小鼠
为了评估博赛匹韦的影响，将三转基因小鼠（每组 n = 5）用强力霉素 (Dox) 诱导 10 天。在 Dox 诱导后第三天血浆葡萄糖 (Gluc) 活性达到峰值后，小鼠每天两次灌胃给予博赛匹韦 (100 mg/kg) 或 DMSO，持续 7 天。在此期间，每天从尾静脉抽取血液以测量血浆葡萄糖活性。

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使用三转基因小鼠评估 NS3/4A 抑制剂的作用[2]
使用了特拉匹韦和博赛匹韦。为了评估特拉匹韦的作用，将三转基因小鼠随机分为两组（每组 n = 5），每天两次灌胃给予特拉匹韦 (200 mg/kg) 或载体（二甲基亚砜，DMSO），持续 10 天。同时，小鼠持续接受阿霉素（Dox）诱导（饮用水中溶解有1 mg/mL阿霉素和50 g/L糖）。
为了评估博赛匹韦的作用，对三转基因小鼠进行阿霉素诱导10天（每组n = 5）。在阿霉素诱导后的第三天，当血浆葡萄糖活性达到峰值时，小鼠分别通过灌胃法每日两次给予博赛匹韦（100 mg/kg）或DMSO，持续7天。在此期间，每日从尾静脉采集血液以检测血浆葡萄糖活性。[2]

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三转基因小鼠体内疗效评价：
1. 小鼠制备：使用NS3/4A/Lap/LC-1三转基因小鼠（含有rtTA、Cre和NS3/4A转基因）。将小鼠置于特定病原体清除（SPF）条件下饲养，光照/黑暗周期为12小时，并可自由获取食物和水。
2. 多西环素诱导：将多西环素（1 mg/mL）和糖（50 g/L）溶解于三转基因小鼠的饮用水中，以诱导NS3/4A蛋白酶的表达。持续诱导3天，以未诱导的三转基因小鼠和野生型（WT）小鼠作为对照。
3. 给药：在多西环素诱导的第3天，将诱导的三转基因小鼠分为两组：博赛匹韦（EBP-520；SCH-503034）治疗组和DMSO对照组。博赛匹韦以100 mg/kg的剂量，每日两次灌胃给药，持续7天；对照组灌胃给予等体积的DMSO。在药物治疗期间，继续通过提供含阿霉素（Dox）的饮用水进行诱导。
4. 样本采集和检测：每日从小鼠尾静脉采集血样，分离血浆。使用葡萄糖检测试剂盒和发光仪检测血浆中的葡萄糖活性，以实时监测博赛匹韦对NS3/4A蛋白酶活性的抑制作用。治疗结束后，处死小鼠，收集肝组织，用抗NS3抗体进行Western blot分析以确认NS3/4A蛋白的表达，并进行组织学检查以评估肝组织的变化[2]

吸收、分布和排泄
博赛匹韦给药后2小时达到血浆峰浓度。绝对生物利用度尚未确定。与食物同服时，暴露量可增加至65%。博赛匹韦胶囊由两种非对映异构体组成，比例为1:1。在血浆中，该比例变为2:1，活性非对映异构体占优势。
博赛匹韦主要经粪便排泄（79%），少量经尿液排泄（9%）。约 8% 和 3% 分别以原药形式经粪便和尿液排出。
博赛匹韦在稳态下的平均表观分布容积为 772 升。
博赛匹韦的平均全身清除率为每小时 161 升。
在健康受试者中，每日三次单独服用 800 mg 博赛匹韦，其药物暴露量以 AUC(T) 为 5408 ng·hr/mL (n=71)，Cmax 为 1723 ng/mL (n=71)，Cmin 为 88 ng/mL (n=71) 为特征。健康受试者和 HCV 感染受试者的药代动力学结果相似。
口服博赛匹韦后，其吸收中位达峰时间 (Tmax) 为 2 小时。稳态AUC、Cmax和Cmin的增加幅度小于剂量比例，且在800 mg和1200 mg剂量下个体暴露量存在显著重叠，提示较高剂量下吸收减少。药物蓄积量极低（0.8～1.5倍），每日三次给药约1天后即可达到药代动力学稳态。
博赛匹韦应与食物同服。与空腹状态相比，食物可使每日三次800 mg剂量下博赛匹韦的暴露量增加高达65%。无论膳食类型（例如，高脂餐与低脂餐）或服药时间（餐前5分钟、餐中或餐后立即服用），博赛匹韦的生物利用度均相似。因此，服用博赛匹韦无需考虑进餐类型或进餐时间。
在健康受试者中，博赛匹韦在稳态下的平均表观分布容积 (Vd/F) 约为 772 升。
有关博赛匹韦的更多吸收、分布和排泄（完整）数据（共 10 项），请访问 HSDB 记录页面。

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代谢/代谢物
博赛匹韦主要通过醛酮还原酶介导的途径代谢，产生非对映异构体混合物，其暴露量是母体化合物的 4 倍。博赛匹韦也通过 CYP3A4/5 进行氧化代谢，但程度较轻。
体外研究表明，博赛匹韦主要通过醛酮还原酶 (AKR) 介导的途径代谢为酮还原代谢物，这些代谢物对 HCV 无活性。单次口服 800 毫克 (14)C-博塞匹韦后，循环中最丰富的代谢物是酮还原代谢物的非对映异构体混合物，其平均暴露量约为博塞匹韦的 4 倍。博赛匹韦也通过CYP3A4/5介导的氧化代谢，但程度较轻。

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生物半衰期
博赛匹韦的平均消除半衰期为3.4小时。
博赛匹韦的平均血浆半衰期（t1/2）约为3.4小时。

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对口服免疫抑制剂清除率的影响：在HCV复发的肝移植患者中，当博赛匹韦（EBP-520；SCH-503034）（800 mg，每日三次）与免疫抑制剂（IT）联合用药时，博赛匹韦会抑制细胞色素P450 3A酶，从而降低免疫抑制剂的口服清除率。与单独鞘内注射相比，环孢素的平均估计口服清除率降低约 50%，他克莫司降低高达 80%，依维莫司降低 52%。这表明博赛匹韦通过抑制相关代谢酶影响这些免疫抑制剂的代谢[3]。

肝毒性
在大型随机对照试验中，博赛匹韦、聚乙二醇干扰素和利巴韦林的三联疗法与较高的不良事件发生率相关，这些不良事件通常需要调整剂量，并导致5%至20%的患者提前停药。然而，血清ALT升高和临床上明显的肝损伤通常不被提及为治疗的不良事件。例外情况出现在既往存在肝硬化的患者中，部分接受治疗的患者出现了新发的、看似自发的肝功能失代偿。这种失代偿的原因尚不明确，博赛匹韦与聚乙二醇干扰素和利巴韦林之间的独立作用，以及即使不接受治疗也可能发生的情况，都难以界定。然而，在针对伴有肝硬化的慢性丙型肝炎三联疗法的上市后研究中，3%至8%的患者报告出现失代偿，1%至3%的患者死于肝衰竭。
博赛匹韦、聚乙二醇干扰素和利巴韦林联合用药的可能性评分：B（可能导致既往存在肝硬化或晚期纤维化患者的肝损伤和肝功能失代偿）。

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妊娠和哺乳期用药
◉ 哺乳期用药概述
博赛匹韦已从美国市场撤出。尚未在接受丙型肝炎治疗的哺乳期妇女中进行过相关研究。由于必须与利巴韦林和聚乙二醇干扰素α联合使用，因此不建议在哺乳期使用。在获得更多数据之前，尤其是在哺乳新生儿或早产儿期间，可能更倾向于选择其他药物。
丙型肝炎不会通过母乳传播，而且母乳已被证明可以灭活丙型肝炎病毒（HCV）。然而，美国疾病控制与预防中心建议，如果感染HCV的母亲乳头皲裂或出血，则应考虑停止母乳喂养。目前尚不清楚这一警告是否适用于正在接受丙型肝炎治疗的母亲。
感染HCV的母亲所生的婴儿应接受HCV检测；由于母体抗体在婴儿出生后的前18个月以及婴儿产生免疫反应之前一直存在，因此建议进行核酸检测。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对哺乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白结合
单次给药后，博赛匹韦与人血浆蛋白的结合率约为75%。

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肝移植患者的血液毒性：在5例接受博赛匹韦（EBP-520；SCH-503034）联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗的肝移植患者中，所有患者均出现贫血。基线时平均血红蛋白水平为 13.18 ± 1.18 g/dL，第 12 周降至 10.4 ± 1.5 g/dL，平均下降 3.12 ± 2.27 g/dL。所有五名患者均需使用 β-促红细胞生成素以缓解贫血；三名患者需要减少利巴韦林剂量（减少 33%-75%），一名患者因血红蛋白水平降至 8 g/dL 以下而需要输血。这表明包含博赛匹韦的联合疗法可能诱发血液毒性，主要表现为贫血[3]
- 药物相互作用：博赛匹韦（EBP-520；SCH-503034）抑制细胞色素P450 3A酶，因此当与经该酶代谢的免疫抑制剂（如环孢素、他克莫司、依维莫司）合用时，会发生药物相互作用。结果，由于口服清除率降低，这些免疫抑制剂的血浆浓度升高，可能增加免疫抑制剂相关不良反应的风险。因此，当与博赛匹韦合用时，需要调整免疫抑制剂的剂量[3]

[1]. Challenges in modern drug discovery: a case study of boceprevir, an HCV protease inhibitor for the treatment of hepatitis C virus infection. Acc Chem Res. 2008 Jan;41(1):50-9.

[2]. Conditional Inducible Triple-Transgenic Mouse Model for Rapid Real-Time Detection of HCV NS3/4A ProteaseActivity. PLoS One. 2016 Mar 4;11(3):e0150894.

[3]. Practical management of boceprevir and immunosuppressive therapy in liver transplant recipients with hepatitis C virus recurrence. Antimicrob Agents Chemother. 2012 Nov;56(11):5728-34.

[4]. New developments in the management of hepatitis C virus infection: focus on boceprevir. Biologics. 2012;6:249-56.

[5]. Telaprevir and boceprevir in african americans with genotype 1 chronic hepatitis C: implications for patients and providers. South Med J. 2012 Aug;105(8):431-6.

博赛匹韦是一种合成三肽，由N-(叔丁基氨基甲酰基)-3-甲基-L-缬氨酰、环丙基稠合的脯氨酰和3-氨基-4-环丁基-2-氧代丁酰胺残基按顺序连接而成。用于治疗慢性丙型肝炎病毒1型感染。它是一种丙型肝炎蛋白酶抑制剂、肽模拟物和抗病毒药物。它是一种三肽，属于脲类药物。
博赛匹韦是一种直接作用的抗病毒药物，与其他药物联合用于治疗慢性丙型肝炎，这是一种由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的传染性肝病。HCV是一种单链RNA病毒，分为九种不同的基因型，其中1型基因型在美国最为常见，影响72%的慢性HCV感染者。自2011年以来，随着博赛匹韦等直接抗病毒药物（DAAs）的研发，慢性丙型肝炎的治疗选择取得了显著进展。博赛匹韦是一种NS3/4A抑制剂，NS3/4A是一种丝氨酸蛋白酶，由HCV基因1型和4型编码[合成]。这些酶对病毒复制至关重要，它们将病毒编码的多聚蛋白切割成成熟的蛋白质，例如NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。与另一类DAAs——NS5B抑制剂相比，NS3/4A抑制剂的耐药性产生屏障较低。已知氨基酸155、156或168位的氨基酸替换会导致耐药性。由H58、D82和S139组成的酶催化三联体的氨基酸替换也可能改变药物对NS3/4A的亲和力或酶本身的活性。尽管存在上述缺点，博赛匹韦与[DB00811]、[DB00008]和[DB00022]联合使用时，仍能有效对抗丙型肝炎病毒（HCV）。美国肝病研究协会（AASLD）和美国传染病学会（IDSA）在2016年联合发布的指南中，不建议将博赛匹韦与[DB00811]、[DB00008]和[DB00022]联合作为丙型肝炎的一线治疗方案。博赛匹韦、[DB00811]、[DB00008]和[DB00022]联合使用的目的是治愈丙型肝炎，或在每日治疗48周后达到持续病毒学应答（SVR）。SVR和丙型肝炎病毒感染的根除与显著的长期健康获益相关，包括减少肝脏相关损伤、提高生活质量、降低肝细胞癌的发病率以及降低全因死亡率。博赛匹韦（Boceprevir）是一种固定剂量制剂（商品名Victrelis），用于治疗慢性丙型肝炎。Victrelis于2011年5月获得FDA批准，适用于与[DB00811]、[DB00008]和[DB00022]联合治疗HCV基因1型感染。由于无干扰素疗法的出现，Victrelis已不再广泛使用。
博赛匹韦是一种丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂。博赛匹韦的作用机制是作为HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂、细胞色素P450 3A4抑制剂和细胞色素P450 3A5抑制剂。
博赛匹韦是一种口服的直接作用丙型肝炎病毒（HCV）蛋白酶抑制剂，曾与聚乙二醇干扰素和利巴韦林联合用于治疗1型基因慢性丙型肝炎。该药最初于2012年获批上市，但由于出现了更有效且耐受性更好的全口服直接抗病毒药物方案，于2015年撤市。博赛匹韦在治疗期间未发现与急性肝损伤病例相关，但与聚乙二醇干扰素和利巴韦林联合使用时，与既往存在肝硬化的患者出现肝功能失代偿病例相关。
博赛匹韦是一种口服生物利用度高的合成三肽抑制剂，可抑制非结构蛋白3和4A复合物（NS3/NS4A），对丙型肝炎病毒（HCV）1型基因型具有潜在活性。给药后，博赛匹韦可逆性地与HCV NS3/NS4A的活性中心结合，并阻止NS3/NS4A蛋白酶介导的多聚蛋白成熟。这会破坏病毒蛋白的加工和病毒复制复合物的形成，从而抑制HCV 1型基因型感染宿主细胞中的病毒复制。NS3是一种丝氨酸蛋白酶，对HCV多聚蛋白内的蛋白水解切割至关重要，并在HCV病毒RNA复制过程中发挥关键作用。 NS4A 是 NS3 的激活因子。HCV 是一种小型、有包膜的单链 RNA 病毒，属于黄病毒科。

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药物适应症
博赛匹韦与 [DB00811]、[DB00008] 和 [DB00022] 联合使用，适用于治疗成人慢性 HCV 基因 1 型感染。
FDA 标签
Victrelis 适用于治疗既往未接受治疗或既往治疗失败的代偿期肝病成人慢性丙型肝炎 (CHC) 基因 1 型感染，需与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联合使用。
慢性丙型肝炎的治疗

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作用机制
博赛匹韦是一种 NS3/4a 蛋白酶抑制剂，用于抑制 HCV 病毒复制。 NS3/4a蛋白酶是病毒复制的重要组成部分，介导病毒编码的多聚蛋白裂解为成熟蛋白（NS4A、NS4B、NS5A和NS5B）。博赛匹韦通过其α-酮酰胺官能团与活性位点中的丝氨酸残基（S139）共价但可逆地结合。这抑制了HCV 1a和1b编码酶的蛋白水解活性。
博赛匹韦是一种选择性丙型肝炎病毒（HCV）非结构（NS）3/4A蛋白酶抑制剂。该药物是一种直接作用的抗病毒药物，对HCV具有活性。博赛匹韦含有一个α-酮酰胺官能团，该官能团可选择性地、共价地、可逆地与HCV NS3蛋白酶的活性丝氨酸位点结合。通过阻断HCV编码的多聚蛋白中NS4A、NS4B、NS5A和NS5B的蛋白水解切割，该药物抑制HCV在宿主细胞中的复制。博赛匹韦对HCV基因型1a和1b具有体外活性，但对基因型2、2a和3a的活性较低。
博赛匹韦是HCV NS3/4A蛋白酶的抑制剂，该蛋白酶对于HCV编码的多聚蛋白水解切割成成熟的NS4A、NS4B、NS5A和NS5B蛋白至关重要。博赛匹韦通过其α-酮酰胺功能基团与NS3蛋白酶活性位点丝氨酸（S139）共价但可逆地结合，从而抑制HCV感染宿主细胞中的病毒复制。在生化试验中，博赛匹韦抑制了重组HCV基因1a和1b型NS3/4A蛋白酶的活性，每种亚型的Ki值均为14 nM。
……博赛匹韦是一种酮酰胺类蛋白酶抑制剂，可逆地与HCV非结构蛋白NS3蛋白酶的活性位点结合，从而抑制细胞内病毒复制。III期临床研究表明，博赛匹韦与目前的标准治疗方案联合使用，可显著提高基因1型慢性丙型肝炎（CHC）初治患者和既往接受过治疗患者的持续病毒学应答率。……

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药物发现和设计过程：博赛匹韦（EBP-520；SCH-503034）是通过基于结构的药物设计方法开发的。由于初步筛选未获得先导化合物，因此设计了一种α-酮酰胺型亲电试剂，使其与HCV NS3蛋白酶的丝氨酸羟基共价结合，从而抑制酶活性。早期的酮酰胺抑制剂模拟了NS3蛋白酶肽底物的结构。借助X射线晶体衍射技术，对先导化合物进行了逐步优化：从分子量为1265 Da的十一肽出发，逐步截短至分子量为500 Da的三肽。为了降低抑制剂的肽类特性，研究人员探索了多种策略，例如用肼脲取代酰胺键以及在P2-P4和P1-P3位进行大环化。对三肽抑制剂的进一步优化确定了每个位点的最佳基团：P' 位点为伯酮酰胺，P1 位点为环丁基丙氨酸，P2 位点为双甲基环丙基脯氨酸，P3 位点为叔亮氨酸，封端基团为叔丁基脲。这些基团的组合最终发现了博赛匹韦，并进入了临床开发阶段[1]。
- 临床开发现状：博赛匹韦（EBP-520；SCH-503034）在 I 期临床试验中耐受性良好，并显示出抗病毒活性。截至本文发表时，该药正处于治疗丙型肝炎病毒（HCV）感染的 II 期临床试验阶段[1]。后来，美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准其与聚乙二醇干扰素 (PegIFN) 和利巴韦林 (RBV) 联合用于治疗基因 1 型慢性丙型肝炎病毒 (HCV) 感染，这标志着 HCV 治疗取得了重要进展 [4, 5]
- 治疗方案注意事项：在肝移植患者 HCV 复发的治疗中，博赛匹韦 (EBP-520; SCH-503034) 的给药剂量为 800 mg，每日三次，在 4 周的聚乙二醇干扰素/利巴韦林 (PegIFN/RBV) 治疗导入期后开始给药。由于其与免疫抑制剂存在相互作用，因此在联合用药期间需要密切监测免疫抑制剂的血浆浓度，并应降低这些药物的剂量（例如，环孢素剂量降低50%，他克莫司剂量降低幅度更大），以避免过度免疫抑制及其相关不良反应[3]。
- 特定人群的疗效：在患有基因1型慢性丙型肝炎病毒感染的非裔美国人患者中，尽管基于博赛匹韦（EBP-520；SCH-503034）的三联疗法与标准双联疗法相比提高了持续病毒学应答率（SVR），但其SVR率仍低于白人患者。临床证据表明，非裔美国人患者可能需要更长的含博赛匹韦疗法疗程才能达到与白人患者相同的SVR率。然而，由于早期临床试验中纳入的非裔美国患者数量较少，因此需要开展更大样本量的研究，以准确评估博赛匹韦在该人群中的疗效，并提供更有针对性的治疗建议[5]

C27H45N5O5

519.68

519.342

C, 62.40; H, 8.73; N, 13.48; O, 15.39

394730-60-0

Boceprevir-d9;1256751-11-7

10324367

Off-white to pale yellow solid powder

1.2±0.1 g/cm3

1.533

2.05

150.7

4

5

10

37

959

4

O=C(N1[C@@H]([C@@]2([H])C(C)([C@]2(C1)[H])C)C(NC(C(C(N)=O)=O)CC3CCC3)=O)[C@@H](NC(NC(C)(C)C)=O)C(C)(C)C

LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N

InChI=1S/C27H45N5O5/c1-25(2,3)20(30-24(37)31-26(4,5)6)23(36)32-13-15-17(27(15,7)8)18(32)22(35)29-16(19(33)21(28)34)12-14-10-9-11-14/h14-18,20H,9-13H2,1-8H3,(H2,28,34)(H,29,35)(H2,30,31,37)/t15-,16?,17-,18-,20+/m0/s1

(1R,2S,5S)-N-(4-amino-1-cyclobutyl-3,4-dioxobutan-2-yl)-3-((S)-2-(3-(tert-butyl)ureido)-3,3-dimethylbutanoyl)-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide

EBP 520; EBP-520; EBP520; SCH-503034; SCH503034; SCH 503034; trade name: Victrelis;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : 16.67 ~100 mg/mL ( 32.08~192.42 mM )
H2O : < 0.1 mg/mL
Ethanol : ~100 mg/mL

配方 1 中的溶解度: ≥ 1.67 mg/mL (3.21 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 16.7 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: 1.67 mg/mL (3.21 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 16.7mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 1.67 mg/mL (3.21 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 16.7 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 10% DMSO+40% PEG300+5% Tween-80+45% Saline: ≥ 1.67 mg/mL (3.21 mM)

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。