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BQR-695 (NVP-BQR695)

别名: NVP-BQR 695; NVP-BQR695; NVP-BQR-695; BQR-695; BQR 695; BQR695
目录号: V3213 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
BQR-695（以前称为 BQR695 或 NVP-BQR695）是一种强效、选择性 PI4KIIIβ 抑制剂，具有抗疟活性。
BQR-695 (NVP-BQR695) CAS号: 1513879-21-4
产品类别: PI4K
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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产品说明书
产品描述
BQR-695（以前称为 BQR695 或 NVP-BQR695）是一种有效的选择性 PI4KIII 抑制剂，具有抗疟活性。 PI4KIII 的人类和疟原虫变体的 IC50 值分别为 80 和 3.5 nM。在分辨率为 3.2 的情况下，已确定了 PI4KIII 与强效抗疟疾药物 BQR695 的复合物以及负载 GDP 的 Rab11 的复合物的晶体结构。在V598的中心喹喔啉的氮和酰胺氢与A601的中心喹喔啉的氨基和羰基之间，BQR-695分别与PI4KIII形成两个假定的氢键。
生物活性&实验参考方法
靶点
Plasmodium; human PI4KIIIβ (IC50 = 80 nM); Plasmodium PI4KIIIβ (IC50 = 3.5 nM)
Plasmodium falciparum phosphatidylinositol 4-kinase (PfPI(4)K) (Ki = 1.6 nM; IC₅₀ for enzyme activity = 12 nM) [2]
- Human phosphatidylinositol 4-kinase IIIβ (hPI4KIIIβ) (Ki = 360 nM; IC₅₀ for enzyme activity = 1.1 μM) [2]
体外研究 (In Vitro)
用 0.5 μM KAI407 或 BQR695 处理会导致 GFP-PHOsh2 重新分布到寄生虫质膜上，这与抑制 PfPI4K 功能后细胞内 PI4P 的消耗一致。除了诱导裂殖期停滞（与用咪唑并吡嗪处理的寄生虫中观察到的相同）外，BQR695 还表现出与咪唑并吡嗪抗性株系的交叉抗性[2]。它还没有显示出针对成熟红细胞 (RBC) 的毒性迹象。
BQR-695 (NVP-BQR695) 是一种强效且选择性的PfPI(4)K抑制剂，对人类hPI4KIIIβ的选择性高达225倍。基于SYBR Green I的活力实验显示，它抑制恶性疟原虫血阶段寄生虫（3D7株，氯喹敏感）生长的EC₅₀为18 nM [2]
- 该化合物对多种恶性疟原虫菌株具有广谱抗疟活性，包括氯喹耐药株（Dd2）、青蒿素耐药株（CAM3.II R539T）和多药耐药株（K1），EC₅₀值范围为15–25 nM [2]
- 该化合物破坏恶性疟原虫磷脂酰肌醇4-磷酸（PI(4)P）代谢，导致寄生虫膜中PI(4)P水平耗尽（通过免疫荧光显微镜和薄层色谱法评估），并抑制寄生虫膜生物合成 [2]
- 在浓度高达10 μM时，该化合物对人类包皮成纤维细胞（HFF）或人类红细胞（RBCs）无显著抑制活性，表明其体外宿主细胞毒性较低 [2]
体内研究 (In Vivo)
BQR-695（以前称为 BQR695 或 NVP-BQR695）是一种有效的选择性 PI4KIIIβ 抑制剂，具有抗疟活性。它抑制人类 PI4KIIIβ 和 PI4KIIIβ 的疟原虫变体，IC50 值分别为 80 和 3.5 nM。 PI4KIIIβ 与强效抗疟化合物 BQR695 与负载 GDP 的 Rab11 复合物的晶体结构已以 3.2 Å 的分辨率解析。 BQR-695 与 PI4KIIIβ 形成两个假定的氢键，一个在中心喹喔啉的氮与 V598 的酰胺氢之间，一个在中心喹喔啉的氨基上的氢与 A601 的羰基之间。
在恶性疟原虫NF54疟疾小鼠模型（人红细胞移植的NOD-scid IL2Rγnull小鼠）中，BQR-695 (NVP-BQR695) 表现出强效治疗效果。每日口服10 mg/kg，连续3天，与载体对照组相比，寄生虫血症减少>99%（通过吉姆萨染色血涂片评估）。单次口服30 mg/kg可使80%感染小鼠的寄生虫血症完全清除 [2]
- 在伯氏疟原虫ANKA重症疟疾小鼠模型中，每日静脉注射5 mg/kg BQR-695 (NVP-BQR695)，连续3天，显著降低寄生虫血症并提高存活率（感染后14天存活率为60%，而载体对照组为0%）[2]
酶活实验
使用恶性疟原虫 Dd2 寄生虫的克隆群体在 12 nM KAI407、1 nM KAI715 或 40 nM BQR695 的初始选择压力下启动两个或三个独立的寄生虫培养物。药物逐步演化持续直至最终浓度至少比初始浓度高 3 倍（通常为 80 至 120 天）。对于十种耐药菌株中的每一种，使用全基因组平铺阵列检测拷贝数变异 (CNV) 和单核苷酸变异 (SNV)，并使用 PfGenominator 进行分析。每种抗性菌株对 KAI407、KAI715、KDU691 和 BQR695 的敏感性通过 72 小时 SYBR Green 细胞增殖测定和四次独立实验一式两份测定来确定。
PfPI(4)K和hPI4KIIIβ激酶活性实验：制备包含重组PfPI(4)K或hPI4KIIIβ、磷脂酰肌醇（PI）底物（嵌入脂质体）和[γ-³²P]ATP的反应混合物。向反应混合物中加入系列稀释的BQR-695 (NVP-BQR695)（0.1 nM–10 μM），在30°C孵育30分钟。用2 M HCl终止反应，用氯仿-甲醇提取脂质，通过薄层色谱法分离PI(4)P与未反应的PI。使用磷光成像仪量化PI(4)P条带中的放射性，计算酶抑制率并确定IC₅₀值 [2]
- 竞争结合实验测定Ki值：使用固定有重组PfPI(4)K或hPI4KIIIβ的传感器芯片进行表面等离子体共振（SPR）分析。在固定浓度ATP存在下，注入不同浓度的BQR-695 (NVP-BQR695)。测量共振单位变化以评估结合亲和力，并使用竞争结合模型计算Ki值 [2]
细胞实验
BQR-695（以前称为 BQR695 或 NVP-BQR695）是一种有效的选择性 PI4KIIIβ 抑制剂，具有抗疟活性。它抑制人类 PI4KIIIβ 和 PI4KIIIβ 的疟原虫变体，IC50 值分别为 80 和 3.5 nM。 PI4KIIIβ 与强效抗疟化合物 BQR695 与负载 GDP 的 Rab11 复合物的晶体结构已以 3.2 Å 的分辨率解析。 BQR-695 与 PI4KIIIβ 形成两个假定的氢键，一个在中心喹喔啉的氮与 V598 的酰胺氢之间，一个在中心喹喔啉的氨基上的氢与 A601 的羰基之间。
恶性疟原虫血阶段活力实验：将恶性疟原虫菌株（3D7、Dd2、CAM3.II R539T、K1）在2%血细胞比容的人类红细胞中培养。通过山梨醇处理使寄生虫同步至环状体阶段。将寄生虫接种到96孔板中，加入系列稀释的BQR-695 (NVP-BQR695)（0.1 nM–10 μM）。在37°C、5% CO₂/5% O₂/90% N₂环境中孵育72小时（一个完整的寄生虫生命周期）。用SYBR Green I染色，测量荧光强度，通过非线性回归分析计算EC₅₀值 [2]
- PI(4)P代谢实验：用恶性疟原虫3D7株感染人类红细胞，用50 nM BQR-695 (NVP-BQR695) 处理12小时。免疫荧光显微镜实验中，用4%多聚甲醛固定寄生虫，用0.1% Triton X-100透化，加入抗PI(4)P抗体和DAPI（核染色剂）孵育。使用共聚焦显微镜成像，观察PI(4)P的定位和强度。薄层色谱实验中，处理前用[³H]肌醇标记寄生虫8小时，提取脂质，通过薄层色谱法定量PI(4)P水平 [2]
- 宿主细胞毒性实验：将人类包皮成纤维细胞（HFF）接种到96孔板中，用BQR-695 (NVP-BQR695)（0.1 nM–10 μM）处理72小时。使用CCK-8实验评估细胞活力，计算50%细胞毒性浓度（CC₅₀）。红细胞毒性实验中，将人类红细胞与10 μM BQR-695 (NVP-BQR695) 孵育72小时，通过血红蛋白释放（540 nm处吸光度）测量红细胞裂解率，并与未处理对照组比较 [2]
动物实验
恶性疟原虫NF54人源化小鼠模型：将人红细胞（100 μL，50%红细胞比容）腹腔注射至NOD-scid IL2Rγnull小鼠体内。移植24小时后，用1×10⁶个恶性疟原虫NF54（环状体期）感染小鼠。当寄生虫血症达到1-2%（通过吉姆萨染色血涂片评估）时，将小鼠随机分为三组（每组n=5）：溶剂对照组（10% DMSO + 90% PEG400）、10 mg/kg BQR-695组（NVP-BQR695）和30 mg/kg BQR-695组（NVP-BQR695）。每日一次，连续3天，通过灌胃给药。治疗后7天内每日监测寄生虫血症并记录清除率[2]
- 伯氏疟原虫ANKA小鼠模型：通过静脉注射感染雌性C57BL/6小鼠（每组n=10），感染量为1×10⁶伯氏疟原虫ANKA。感染后第3天（寄生虫血症达到5-10%时），每天一次静脉注射5 mg/kg BQR-695（NVP-BQR695）或载体（10% DMSO + 90%生理盐水），连续3天。每2天监测一次寄生虫血症，并记录感染后14天的存活率[2]
药代性质 (ADME/PK)
在小鼠中，BQR-695 (NVP-BQR695) 表现出良好的口服生物利用度 (65%) 和药代动力学特征。单次口服 10 mg/kg 后，血浆峰浓度 (Cmax) 为 1.2 μg/mL，曲线下面积 (AUC₀–24h) 为 8.5 μg·h/mL，消除半衰期 (t₁/₂) 为 6.8 小时 [2]。该化合物具有良好的组织穿透性，在肝脏、脾脏和肾脏（疟原虫滞留组织）中的浓度最高，而在脑或心脏中的蓄积量较低 [2]。
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
体外实验表明，BQR-695 (NVP-BQR695) 具有较高的治疗指数 (CC₅₀/EC₅₀ > 500)，这归因于其对宿主细胞的毒性较低（对 HFF 和 RBC 的 CC₅₀ > 10 μM）[2]。体内实验表明，小鼠连续 7 天口服 30 mg/kg 的 BQR-695，未观察到明显的体重减轻、血液学异常或主要器官（肝脏、肾脏、心脏、脾脏）的组织病理学改变[2]。
参考文献

[1]. Using hydrogen deuterium exchange mass spectrometry to engineer optimized constructs for crystallization of protein complexes: Case study of PI4KIIIβ with Rab11. Protein Sci. 2016 Apr;25(4):826-39.

[2]. Targeting Plasmodium PI(4)K to eliminate malaria. Nature. 2013 Dec 12;504(7479):248-253.
其他信息
BQR-695 (NVP-BQR695) 是一种小分子抑制剂，旨在靶向 PfPI(4)K，PfPI(4)K 是疟原虫磷脂酰肌醇信号通路中的关键酶，对寄生虫的存活和复制至关重要 [2]
- 它对 PfPI(4)K 相对于人类 PI4K 同工酶的高选择性最大限度地减少了脱靶效应，使其成为抗疟药物开发中很有前途的先导化合物。它满足了对新型抗疟药物的需求，这些药物能够有效对抗耐药株[2]
- 该化合物的作用机制涉及消耗寄生虫的PI(4)P，PI(4)P对于寄生虫空泡膜(PVM)的形成和营养物质的运输至关重要，从而导致寄生虫在滋养体和裂殖体阶段死亡[2]
- 文献[1]主要关注氢氘交换质谱(HDX-MS)在优化PI4KIIIβ-Rab11蛋白复合物结晶方面的应用，并未提及BQR-695 (NVP-BQR695)或其生物活性[1]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C19H20N4O3
分子量
352.39
精确质量
352.15
元素分析
C, 64.76; H, 5.72; N, 15.90; O, 13.62
CAS号
1513879-21-4
相关CAS号
1513879-21-4
PubChem CID
112499905
外观&性状
White to off-white solid powder
LogP
2.4
tPSA
85.4
氢键供体(HBD)数目
2
氢键受体(HBA)数目
6
可旋转键数目(RBC)
6
重原子数目
26
分子复杂度/Complexity
464
定义原子立体中心数目
0
InChi Key
LYPCULYCGFOIDA-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C19H20N4O3/c1-20-19(24)11-22-18-10-21-14-6-4-12(8-15(14)23-18)13-5-7-16(25-2)17(9-13)26-3/h4-10H,11H2,1-3H3,(H,20,24)(H,22,23)
化学名
2-((7-(3,4-dimethoxyphenyl)quinoxalin-2-yl)amino)-N-methylacetamide
别名
NVP-BQR 695; NVP-BQR695; NVP-BQR-695; BQR-695; BQR 695; BQR695
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: >100 mg/mL
Water: N/A
Ethanol: N/A
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: 2.5 mg/mL (7.09 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。
配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.09 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.8378 mL 14.1888 mL 28.3776 mL
5 mM 0.5676 mL 2.8378 mL 5.6755 mL
10 mM 0.2838 mL 1.4189 mL 2.8378 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

生物数据图片

  • BQR-695

    Structure of the active site of PI4KIIIβ in the Apo state and bound to the inhibitor BQR695.2016 Apr;25(4):826-39.

  • BQR-695

    HDX‐MS of Rab11 bound to PI4K, and conformational changes in switch regions of Rab11.2016 Apr;25(4):826-39.

  • BQR-695

    HDX and structures of PI4KIIIβ bound to GTPγS and GDP loaded Rab11.2016 Apr;25(4):826-39.

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