| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
gamma-aminobutyric acid A receptor/GABAA
GABAA receptor benzodiazepine site. Bretazenil acts as a partial agonist at the gamma-aminobutyric acid A (GABAA) receptor-linked benzodiazepine site. In vitro, Bretazenil shows an EC₅₀ of 10 nM at recombinant α1β1γ2 receptors. It exhibits an IC₅₀ of 6.1 nM for inhibition of specific [³⁵S]TBPS binding. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
Ro 16-6028（布瑞他尼）具有γ-氨基丁酸A (GABAA) 受体偶联苯二氮卓类位点部分激动剂的药理学特征。本研究利用[35S]叔丁基双环磷酸硫酯([35S]TBPS)结合的调节和GABA刺激的36Cl-摄取的增强，进一步评估了Ro 16-6028在体外的部分激动剂特性。Ro 16-6028是所研究的苯二氮卓类药物中最有效的，其IC50（抑制[35S]TBPS特异性结合的半数最大浓度）为6.1 nM，而氯硝西泮为7.9 nM，氟硝西泮为13.6 nM，地西泮为91.1 nM。抑制[35S]TBPS结合的效力排序与抑制[3H]氟硝西泮结合的效力排序相同。然而，Ro 16-6028的效力较低，其对[35S]TBPS特异性结合的抑制率为27%，低于氯硝西泮（34%）、氟硝西泮（41%）或地西泮（49%）。Ro 16-6028可拮抗10 μM地西泮对[35S]TBPS结合的抑制作用。此外，Ro 16-6028在增强GABA刺激的36Cl-摄取方面，其效力高于地西泮，但效力低于地西泮。这些结果进一步证实了Ro 16-6028作为苯二氮卓受体的部分激动剂，能够调节GABAA受体复合物的功能。[2]
Bretazenil是一种强效的GABAA苯二氮卓位点部分激动剂，对α1β1γ2受体的EC₅₀值为10 nM。它能抑制[³⁵S]TBPS的结合，IC₅₀值为6.1 nM。该化合物对苯二氮卓位点具有选择性，并以部分激动剂的方式调节GABA诱导的氯离子电流。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
布雷他尼（0.001-0.1 mg/kg，腹腔注射，于注射四唑前10分钟给药；7、12、18、25和90日龄雄性和雌性白化大鼠）能以剂量依赖的方式抑制四唑诱发的轻度（mMS，主要表现为阵挛性发作，保留翻正反射）和重度（MMS，全身强直-阵挛性发作）癫痫发作[3]。
将布雷他尼（一种GABAA受体部分激动剂）加载到Alzet微型泵中，皮下植入，以750 ng/hr的速率持续释放14天。在植入布雷他尼释放微型泵3天后，用白喉毒素（DT）处理AgrpDTR/+小鼠。在DT处理后的前6天，接受bretazenil治疗的小鼠的食物摄入量下降，但随后12天内恢复正常。bretazenil（0.2 mg/kg，腹腔注射）在前4小时内增加了野生型小鼠的食物摄入量，但24小时的食物摄入量正常。通过微型泵向野生型小鼠持续输注bretazenil 10天，对体重没有影响。每日一次腹腔注射bretazenil（0.2 mg/kg）无法有效预防AgRP神经元消融后的饥饿，这表明GABAA受体的慢性激活是挽救策略的重要组成部分。bretazenil的慢性治疗还能使AgRP神经元消融后小鼠的口服蔗糖摄入量恢复至原水平的80%以上。因此，bretazenil治疗可以挽救AgRP神经元消融后的摄食反应和食欲反应。 [4] Bretazenil 在多种癫痫模型中均显示出体内抗惊厥活性。小鼠研究已将其抗惊厥耐受性和戒断特性与其他苯二氮卓受体配体进行了比较。在焦虑症和癫痫症大鼠模型中也对其进行了评估，结果显示其疗效显著，且耐受性低于完全激动剂。 |
| 酶活实验 |
使用表达重组GABAA受体（例如α1β1γ2亚基）的细胞膜制备物进行Bretazenil的非细胞受体结合试验。放射性配体结合研究使用[³H]氟马西尼或[³⁵S]TBPS作为示踪剂。将膜与放射性配体和不同浓度的Bretazenil（0.001-10 μM）在测定缓冲液中孵育。用过量地西泮测定非特异性结合。孵育在室温下进行60-90分钟，然后进行过滤和闪烁计数。
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| 细胞实验 |
细胞实验采用转染了GABAA受体亚基组合的细胞系（例如HEK-293或CHO细胞）进行。使用全细胞膜片钳电生理技术记录在Bretazenil（0.001-100 μM）存在下GABA诱导的氯离子电流。此外，还可以使用基于FLIPR的膜电位测定或钙离子流测定进行高通量功能表征。通过测量亚最大GABA反应的增强作用来确定EC50值。
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| 动物实验 |
在体内，各种抗焦虑药物对GABA作用的调节效力和效价表现出很大的差异。例如，布瑞他尼的调节效力远低于地西泮。这种低效力可能是由于其优先调节特定的GABAA受体亚型，也可能是由于其对所有GABAA受体亚型的调节效力均较低。为了解答这些问题，我们研究了药物诱导的皮层神经元原代培养物中天然GABAA受体以及在转染编码GABAA受体α、β和γ亚基不同分子形式的cDNA后，瞬时表达于转化的人胚肾细胞(293)中的重组GABAA受体中GABA激活的Cl⁻电流的变化。在皮层神经元中，布瑞他尼的效力低于地西泮，而两种药物的效价相似。在转染了γ2亚基以及各种分子形式的α和β亚基的细胞中，布雷他尼的疗效始终低于地西泮。然而，在转染了γ1或γ3亚基以及各种形式的α和β亚基的细胞中，地西泮和布雷他尼的疗效均较低，且程度相近。当布雷他尼和地西泮共同作用于包含γ2亚基的GABAA受体时，地西泮的作用会受到抑制，且抑制程度与布雷他尼的剂量相关。[1]
体内动物研究采用啮齿动物焦虑模型（高架十字迷宫、明暗箱）和癫痫模型（戊四唑诱导或最大电休克癫痫模型）。布雷他尼通过腹腔注射或口服给药，剂量范围为0.1-10 mg/kg。对抗惊厥和抗焦虑作用进行评分，并从不同时间点收集的血浆样本中确定药代动力学参数。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在小鼠中研究了布雷他尼的耐受性和戒断反应，结果表明其耐受性和戒断反应特征优于地西泮等完全激动剂。该化合物具有良好的口服生物利用度和脑渗透性。代谢研究表明，布雷他尼主要通过肝细胞色素P450酶代谢。在啮齿动物中，其消除半衰期约为2-4小时。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在临床前毒理学研究中，布雷他尼的安全性与苯二氮卓类部分激动剂一致。高剂量时可能出现镇静、共济失调和呼吸抑制。在治疗剂量下，尚未报道明显的器官特异性毒性。由于其部分激动剂特性，该化合物的治疗指数比完全苯二氮卓类激动剂更宽。
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| 参考文献 |
[1]. Puia G, et al. Molecular mechanisms of the partial allosteric modulatory effects of bretazenil at gamma-aminobutyric acid type A receptor. Proc Natl Acad Sci U S A. 1992;89(8):3620-3624.
[2]. Finn DA, et al. A comparison of Ro 16-6028 with benzodiazepine receptor 'full agonists' on GABAA receptor function. Eur J Pharmacol. 1993;247(3):233-237. [3]. Kubová H, et al. Anticonvulsant effects of bretazenil (Ro 16-6028) during ontogenesis. Epilepsia. 1993;34(6):1130-1134. [4]. Cell. 2009 Jun 26;137(7):1225-34. |
| 其他信息 |
Bretazenil (Ro16-6028) 最初被开发为 GABAA 受体苯二氮卓类位点的部分激动剂。其部分激动剂特性旨在提供抗焦虑和抗惊厥作用，同时与完全激动剂相比，降低镇静作用、耐受性和依赖性。尽管在临床前研究中显示出良好的前景，但并未进行广泛的临床开发。它仍然是研究 GABAA 受体药理学的重要研究工具。
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| 分子式 |
C19H20BRN3O3
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|---|---|
| 分子量 |
418.2844
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| 精确质量 |
417.068
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| 元素分析 |
C, 54.56; H, 4.82; Br, 19.10; N, 10.05; O, 11.47
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| CAS号 |
84379-13-5
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| PubChem CID |
107926
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.6±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
594.3±50.0 °C at 760 mmHg
|
| 闪点 |
313.2±30.1 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±1.7 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.685
|
| LogP |
2.52
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| tPSA |
64.43
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
0
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
4
|
| 可旋转键数目(RBC) |
3
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| 重原子数目 |
26
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| 分子复杂度/Complexity |
593
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
C(C1N=CN2C3C=CC=C(Br)C=3C(N3CCC[C@H]3C=12)=O)(=O)OC(C)(C)C
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| InChi Key |
LWUDDYHYYNNIQI-ZDUSSCGKSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C19H20BrN3O3/c1-19(2,3)26-18(25)15-16-13-8-5-9-22(13)17(24)14-11(20)6-4-7-12(14)23(16)10-21-15/h4,6-7,10,13H,5,8-9H2,1-3H3/t13-/m0/s1
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| 化学名 |
tert-butyl
(S)-8-bromo-9-oxo-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-benzo[e]imidazo[5,1-c]pyrrolo[1,2-a][1,4]diazepine-1-carboxylate
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| 别名 |
Ro 16-6028 Ro 16 6028 Ro16-6028 Ro 166028 Ro 166028 Ro166028 Ro 16-6028/000
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| HS Tariff Code |
934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~50 mg/mL (~119.54 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.98 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.98 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.98 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: 配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，您可以取100 μL 25 mg/mL DMSO 储备液加入到400 μL PEG300中，混匀（澄清溶液）；再向上述溶液中加入50 μL Tween 80，混匀（澄清溶液）；最后向上述溶液中加入450 μL 生理盐水，混匀（澄清溶液）。 生理盐水的配制：将0.9 g氯化钠溶解于100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度： ≥ 2.5 mg/mL (6 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，如果要制备1 mL工作液，则可以取100 μL 25 mg/mL DMSO储备液并添加到900 μL 20% SBE-β-CD 生理盐水溶液，充分混合（澄清溶液）。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，如果要制备1 mL工作液，则可以取100 μL 25 mg/mL DMSO储备液并添加到900 μL 玉米油，混合均匀（澄清溶液）。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.3907 mL | 11.9537 mL | 23.9074 mL | |
| 5 mM | 0.4781 mL | 2.3907 mL | 4.7815 mL | |
| 10 mM | 0.2391 mL | 1.1954 mL | 2.3907 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
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COA
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