Bulevirtide (Myrcludex B; MyrB)   中文名称: 布尔韦肽

吸收、分布和排泄
关于布列维肽的人体药代动力学数据在文献中有限。在大鼠中，皮下注射布列维肽后吸收迅速，血药浓度峰值（Cmax）为4至6小时。估计人体生物利用度为85%，预计开始治疗后数周内即可达到稳态血药浓度。皮下注射2mg布列维肽后，其AUC约为46 ng/ml·h，达峰时间（Tmax）为0.5小时。
预计布列维肽的主要排泄途径是通过靶点（NTCP）结合。在健康志愿者中，未发现布列维肽经尿液排泄。
布列维肽的分布容积估计小于体液总量。在动物体内，布列维肽分布于肝脏、胃肠道、肾脏和膀胱。
健康志愿者皮下注射布列维肽后，其清除率 (CL/F) 为 7.98 L/h (±2.02) 至 62 L/h (±16.7)，具体数值取决于给药剂量。布列维肽的清除率随剂量增加而降低。

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代谢/代谢物
迄今为止，尚未开展布列维肽的代谢研究。预计布列维肽主要通过肽酶代谢为较小的肽和氨基酸，不产生活性代谢物。

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生物半衰期
布列维肽在健康成人体内的半衰期为 4 至 7 小时。

蛋白质结合
布列维肽的血浆蛋白结合率>99%，主要与白蛋白结合。

[1]. Bulevirtide for treatment of patients with HDV infection and compensated cirrhosis: A (huge) step in the right direction. Liver Int. 2021 Jul;41(7):1441-1442.

[2]. Clinical effects of NTCP-inhibitor myrcludex B. J Viral Hepat. 2021 Jun;28(6):852-858.

[3]. Drugs Today (Barc). 2021 Jul;57(7):433-448. doi: 10.1358/dot.2021.57.7.3283861.

丁型肝炎被认为是病毒性肝炎中最严重的类型，会导致肝硬化迅速发展、肝功能严重失代偿，并增加死亡风险。直到最近，丁型肝炎的治疗方法仍然非常有限。布列维肽（Bulevirtide），也称为Hepcludex，是由MYR Pharmaceuticals（现为吉利德公司旗下）研发的首创进入抑制剂，用于治疗慢性丁型肝炎感染。该药于2020年5月28日首次在欧盟获批上市；布列维肽已获得欧洲药品管理局授予的PRIME计划资格和孤儿药资格认定。在美国，布列维肽已获得孤儿药资格认定和突破性疗法认定。由于布列韦肽在治疗慢性丁型肝炎方面可能具有潜在的协同增效作用，目前正在进行临床试验 NCT03852433（布列韦肽联合聚乙二醇干扰素α-2a治疗慢性肝病患者的 IIb 期研究）。该临床试验预计将于 2023 年初完成。

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药物适应症
布列韦肽适用于治疗代偿性肝病且 HDV-RNA 阳性的成年慢性丁型肝炎感染患者。
Hepcludex 适用于治疗代偿性肝病且血浆（或血清）HDV-RNA 阳性的成年慢性丁型肝炎病毒 (HDV) 感染患者。
治疗慢性丁型肝炎感染

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作用机制
牛磺胆酸钠共转运多肽 (NTCP) 负责将钠盐形式的胆汁酸从门静脉循环转运至肝脏。它是肠肝循环的重要组成部分。丁型肝炎病毒可在肝细胞内独立复制，但需要乙型肝炎表面抗原才能增殖。乙型肝炎病毒和丁型肝炎病毒均通过钠/牛磺胆酸共转运多肽（NTCP）与乙型肝炎病毒preS1表面蛋白结构域的结合进入肝细胞。布来韦肽可与肝细胞上的乙型肝炎病毒（HBV）和丁型肝炎病毒（HDV）受体结合并使其失活。布来韦肽阻断NTCP结合位点，从而阻止病毒进入细胞。这可以阻止病毒进入和复制，减轻丁型肝炎感染的症状。

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药效学
布来韦肽可阻止丁型肝炎病毒进入细胞。它能有效降低丁型肝炎病毒（HDV）RNA水平，并改善丁型肝炎感染引起的肝脏炎症。

C234H329N65O71

5398.86

5397.618

2012558-47-1

134687648

White to off-white solid powder

-16.7

2160

65

76

166

385

14300

44

CCCCCCCCCCCCCC(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC3=CC=CC=C3)C(=O)N[C@@H](CC4=CC=CC=C4)C(=O)N5CCC[C@H]5C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC6=CNC=N6)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N7CCC[C@H]7C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC8=CC=CC=C8)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N9CCC[C@H]9C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N

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(4S)-4-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-1-[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S,3R)-3-hydroxy-2-[[2-(tetradecanoylamino)acetyl]amino]butanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-4-oxobutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]acetyl]amino]propanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮和光照。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~50 mg/mL (~9.26 mM)

配方 1 中的溶解度: 2.5 mg/mL (0.46 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (0.46 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。