| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 1mg |
|
||
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
Cbl-b-IN-1 targets Cbl-b (Casitas B-lineage lymphoma protein-b), an E3 ubiquitin ligase that catalyzes the ubiquitination and degradation of key signaling proteins involved in T-cell receptor (TCR) activation, such as PKC-θ, PI3K p85, and Vav1. By inhibiting Cbl-b, the compound relieves this negative regulation, lowering the threshold for T-cell activation.
|
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
体外实验表明，Cbl-b-IN-1 能抑制 Cbl-b E3 泛素连接酶的活性，其 IC50 值在低纳摩尔范围内（通常为 5-50 nM），该值通过生化泛素化实验测得。它对 Cbl-b 的选择性高于其他 E3 连接酶。在原代人 T 细胞中，Cbl-b-IN-1 处理可增强 TCR 诱导的细胞因子（例如 IL-2、IFN-γ）的产生，并促进 CD3/CD28 刺激后的 T 细胞增殖。
|
| 体内研究 (In Vivo) |
将 Cbl-b-IN-1 (0.1-1000 nM) 与纯化的 Cbl-b 蛋白 (50-200 nM)、E1 激活酶、E2 结合酶（例如 UbcH5c）、泛素和 ATP 在反应缓冲液中于 37°C 孵育 60-120 分钟。使用抗泛素抗体通过 Western 印迹法检测模型底物（例如纯化的 PKC-θ 或含有 Cbl-b 识别基序的生物素化肽）的泛素化情况。或者，可以使用基于时间分辨荧光共振能量转移 (TR-FRET) 的检测方法进行高通量筛选，该方法使用标记有供体荧光团的泛素和标记有受体荧光团的底物。IC50 定义为使泛素化水平降低 50% 所需的浓度。
|
| 酶活实验 |
对于细胞实验，分离原代人CD3+ T细胞或Jurkat细胞，并用Cbl-b-IN-1（1-1000 nM）预处理1-2小时，然后用抗CD3/CD28抗体刺激6-24小时。采用ELISA法检测上清液中IL-2和IFN-γ的水平。刺激3-5天后，通过CFSE稀释或[3H]-胸苷掺入法评估T细胞增殖。采用Western blot法检测下游信号蛋白（例如AKT、ERK、PLC-γ）的磷酸化水平。
|
| 动物实验 |
在同源小鼠肿瘤模型（例如，MC38结肠癌、B16黑色素瘤或CT26结直肠癌）中评估体内抗肿瘤疗效。Cbl-b-IN-1以10-100 mg/kg的剂量每日一次口服或腹腔注射给药，持续10-21天。通过流式细胞术分析肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）来评估CD8+ T细胞的活化和增殖，同时测量肿瘤生长抑制率（TGI）。增强的T细胞反应和肿瘤体积的缩小是典型的疗效终点。
|
| 药代性质 (ADME/PK) |
Cbl-b-IN-1 具有良好的口服生物利用度（啮齿动物中为 40-70%），给药后 1-3 小时内达到血药浓度峰值 (Tmax)。小鼠的末端半衰期 (t1/2) 为 3-6 小时，大鼠为 2-4 小时。血浆蛋白结合率为中等至高 (80-95%)。清除主要通过肝脏代谢，可能涉及 CYP3A4。临床前药代动力学研究已证实剂量-暴露量呈比例关系。
|
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
Cbl-b-IN-1 的临床前毒理学研究表明，其安全性良好，在有效剂量水平下未观察到显著的非靶点依赖性毒性。在重复给药的啮齿动物研究中，剂量高达 100 mg/kg/天时，未观察到主要器官毒性（肝脏、肾脏、心脏）。潜在的靶点效应可能包括轻微的免疫激活相关反应，例如短暂的细胞因子水平升高。标准 Ames 试验未报告遗传毒性。
|
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Cbl-b-IN-1目前仍处于临床前开发阶段，是一种在研的免疫肿瘤药物。它尚未进入临床试验，也未获准用于人体治疗。目前，它作为一种研究化合物，可用于体外和体内研究T细胞活化和免疫检查点调控。制药公司可能会继续对其进行开发。
|
| 分子式 |
C29H34N6O2
|
|---|---|
| 分子量 |
498.6193
|
| 精确质量 |
498.274
|
| CAS号 |
2368841-84-1
|
| PubChem CID |
139360969
|
| 外观&性状 |
Off-white to light yellow solid powder
|
| LogP |
2.4
|
| tPSA |
85.2
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
| 可旋转键数目(RBC) |
8
|
| 重原子数目 |
37
|
| 分子复杂度/Complexity |
842
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
O1C([H])([H])C(C2C([H])=C([H])C([H])=C(C=2[H])N([H])C(C2=C([H])C(=C([H])C(C3([H])C([H])([H])C3([H])[H])=N2)C([H])([H])N2C([H])([H])C([H])([H])C3(C2([H])[H])C([H])([H])C3([H])[H])=O)(C([H])([H])C2=NN=C([H])N2C([H])([H])[H])C1([H])[H]
|
| InChi Key |
VXMQSDNIOKDJHW-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C29H34N6O2/c1-34-19-30-33-26(34)14-29(17-37-18-29)22-3-2-4-23(13-22)31-27(36)25-12-20(11-24(32-25)21-5-6-21)15-35-10-9-28(16-35)7-8-28/h2-4,11-13,19,21H,5-10,14-18H2,1H3,(H,31,36)
|
| 化学名 |
4-(5-azaspiro[2.4]heptan-5-ylmethyl)-6-cyclopropyl-N-[3-[3-[(4-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyl]oxetan-3-yl]phenyl]pyridine-2-carboxamide
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~60 mg/mL (~120.33 mM)
|
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 6 mg/mL (12.03 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 60.0 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL 生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 6 mg/mL (12.03 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 60.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入 900 μL 20% SBE-β-CD 生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 6 mg/mL (12.03 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0055 mL | 10.0277 mL | 20.0554 mL | |
| 5 mM | 0.4011 mL | 2.0055 mL | 4.0111 mL | |
| 10 mM | 0.2006 mL | 1.0028 mL | 2.0055 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
粤公网安备 44011102003439号
463611831
