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CBR-5884

别名: CBR-5884; CBR 5884; CBR5884.
目录号: V5026 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
CBR-5884 是一种新型、有效、选择性的磷酸甘油酸脱氢酶 (PHGDH) 抑制剂，IC50 为 33 μM，具有抗癌活性。
CBR-5884 CAS号: 681159-27-3
产品类别: PHGDH
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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纯度: ≥98%

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产品说明书
产品描述
CBR-5884 是一种新型、有效、选择性的磷酸甘油酸脱氢酶 (PHGDH) 抑制剂，IC50 为 33 μM，具有抗癌活性。 CBR-5884 抑制癌细胞中的丝氨酸从头合成，并对具有高丝氨酸生物合成活性的癌细胞系具有选择性毒性。 CBR-5884 选择性抑制具有高度丝氨酸合成倾向的黑色素瘤和乳腺癌细胞系的增殖。该抑制剂的生化特征表明，它是一种非竞争性抑制剂，具有时间依赖性抑制作用并破坏 PHGDH 的寡聚状态。
生物活性&实验参考方法
靶点
Phosphoglycerate dehydrogenase/PHGDH
3-phosphoglycerate dehydrogenase (PHGDH) [1]
IC50 = 33 ± 12 μM (in vitro enzymatic assay) [1]
Ki = 50 ± 20 μM (with respect to substrate 3-PG) [1]
Ki = 50 ± 3 μM (with respect to cofactor NAD+) [1]
体外研究 (In Vitro)
CBR-5884（15 或 30 μM；3-5 天）专门防止具有强烈丝氨酸合成倾向的乳腺癌和黑色素瘤细胞系增殖。
CBR-5884 抑制癌细胞中的丝氨酸从头合成。在Carney细胞中使用13C6-葡萄糖标记的急性（3小时）处理实验中，30 μM的 CBR-5884 将新合成（M+3）丝氨酸的比例降低了约30%。这种降低作用对丝氨酸及其前体3-PG具有特异性，对糖酵解终产物丙酮酸和乳酸无显著影响。 [1]
CBR-5884 选择性抑制具有高内在丝氨酸合成活性（高PHGDH表达）的乳腺癌和黑色素瘤细胞系的增殖。例如，在丝氨酸充足的培养基中，30 μM的 CBR-5884 可抑制高PHGDH细胞系（MDA-MB-468, MDA-MB-436, HCC70, Hs578T）35%至60%的生长，而对低PHGDH细胞系（MDA-MB-231, MCF10A）无影响。当细胞在丝氨酸缺乏的培养基中培养时，其生长抑制作用显著增强。 [1]
在作用机制上，CBR-5884 是PHGDH的非竞争性抑制剂（针对底物3-PG和NAD+）。它表现出时间依赖性抑制，与酶预孵育后效力增强（预孵育4小时后IC50降至约7 μM）。该化合物破坏了PHGDH的天然四聚体状态，使其平衡向二聚体移动。 [1]
体内研究 (In Vivo)
体内研究显示，CBR-5884显著延缓肿瘤生长，组织学分析表明CBR-584的安全性。最后，利用患者来源的类器官（PDO）模型来探索CBR-5884对EOC细胞的临床前疗效，结果表明，CBR-584在EOC PDO模型中阻碍增殖并下调ITGB4的表达。[2]
酶活实验
PHGDH小分子抑制剂的筛选。[1]
一种适用于高通量筛选（HTS）的PHGDH活性的体外酶法测定是通过将3-PG氧化后NADH的产生与使用黄递酶作为偶联酶将雷沙祖林还原为间苯二酚偶联而开发的。因此，间苯二酚荧光作为PHGDH活性的替代物。该测定被小型化为1536孔格式，Z因子>0.75，表明该测定具有高质量。在13μM下以单点形式筛选了80万个小分子的文库。将阈值Z分数设置为−3，对应于至少50%的PHGDH抑制，可获得0.5%的命中率，产生3906次命中。假定的命中率以一式三份的形式重新确认，并对黄递酶进行反筛选，以排除针对黄递酶的假阳性。计数器筛选消除了3498种化合物，得到408种PHGDH抑制剂。
设计了一种基于命中效力和选择性的试验策略。我们推断，与打击多种脱氢酶的化合物相比，PHGDH特异性抑制剂将最大限度地降低一般细胞毒性。因此，测定了一组NAD（P）+依赖性脱氢酶的半数最大抑制浓度（IC50），这些脱氢酶包括PHGDH、异柠檬酸脱氢酶（IDH1）、苹果酸脱氢酶（MDH1）和3α-羟基类固醇脱氢酶（3α-HSD）。化合物对PHGDH的选择性提高了至少四倍以供进一步分析。基于这一试验，选择了七种最有效的PHGDH抑制剂作为先导化合物，用于在基于细胞的测定中进行评估；选定的结构如图1E所示。许多这些化合物可能靶向巯基，因此可能与PHGDH半胱氨酸残基反应。例如，CBR-587和CBR-6936都含有巯基反应性二硫中心。有趣的是，CBR-5807（二硫仑）是一种已批准用于治疗酒精中毒的药物，已知通过与巯基反应抑制乙醛脱氢酶。
建立了一个高通量筛选（HTS）实验来鉴定PHGDH抑制剂。该实验通过双酶偶联，将PHGDH催化3-磷酸甘油酸（3-PG）氧化产生的NADH，用于将刃天青还原为荧光产物试卤灵。试卤灵的荧光强度作为PHGDH活性的读数。反应中包含磷酸丝氨酸氨基转移酶（PSAT1）以防止产物反馈抑制。该实验已微型化至1,536孔板格式。 [1]
为确定抑制模式和抑制常数（Ki），进行了机制研究。在几种固定浓度的 CBR-5884 存在下，测量了一个底物（3-PG或NAD+）浓度变化而另一个底物浓度恒定时，PHGDH的初始反应速率（V）。数据拟合到非竞争性抑制模型以得出Vmax、Km和Ki值。 [1]
通过在不同时间（0.5、1、4小时）将 CBR-5884 与PHGDH预孵育，然后再加入底物启动酶反应，来评估时间依赖性抑制。针对每个预孵育时间测定IC50值。 [1]
通过交联实验评估对PHGDH寡聚化的影响。将PHGDH蛋白与 CBR-5884 或对照溶剂孵育，然后用交联剂处理。通过SDS-PAGE分析反应混合物，以观察PHGDH的寡聚状态（单体、二聚体、四聚体）。 [1]
细胞实验
细胞增殖测定[1]
细胞类型：乳腺癌和黑色素瘤细胞系
测试浓度：15 或 30 μM
孵育时间：3-5天
实验结果：抑制黑色素瘤和乳腺癌细胞系的增殖。
采用急性抑制剂处理结合稳定同位素示踪技术来测量对丝氨酸从头合成的影响。细胞先用 CBR-5884 或对照预处理1小时，然后更换为含有13C6-葡萄糖（示踪剂）和药物的培养基继续培养2小时。细胞经快速洗涤后速冻。提取极性代谢物，并通过气相色谱-质谱联用（GCMS）分析，以确定丝氨酸和其他代谢物的同位素富集度（M+3比例）。 [1]
进行增殖实验以评估生长抑制作用。将细胞接种在含丝氨酸的培养基中。第二天，更换为含有 CBR-5884 （通常为15和30 μM）或对照的新鲜丝氨酸充足或丝氨酸缺乏的培养基。细胞培养3-5天，每天更换培养基/药物，最后量化相对细胞数量。 [1]
进行急性毒性实验，以排除短期代谢示踪处理中存在的普遍细胞毒性。用 CBR-5884 （1至40 μM）处理细胞3小时。然后更换为不含药物的培养基，并使用基于发光或荧光的活力测定法评估细胞活力。 [1]
动物实验
本研究使用了12只4-6周龄的雌性BALB/c裸鼠，购自南方医科大学实验动物中心。这些小鼠饲养于经高压灭菌的通风笼中，并提供经高压灭菌的水。所有实验小鼠均在无特定病原体实验室饲养。每只小鼠右腋窝皮下注射1 × 10⁶个ID8细胞。当肿瘤平均体积达到65 mm³时，采用随机数字法将小鼠随机分为两组：（1）实验组，小鼠灌胃给予CBR-5884（70 mg/kg，每日一次；n = 6）；（2）对照组，小鼠灌胃给予等体积的溶剂（玉米油）（n = 6）。CBR-5884治疗持续12天。当对照组平均肿瘤体积达到 400 mm³ 时，对肿瘤进行切除。使用游标卡尺测量追踪肿瘤生长情况，并使用公式：长 × 宽²/2 计算肿瘤体积。随后，拍摄小鼠和肿瘤的图像，并称量肿瘤重量。对肝脏、脾脏、肾脏和肿瘤进行苏木精-伊红 (H&E) 染色后，进行组织学分析。根据我院伦理委员会的规定，成年小鼠（约 25 g）的最大肿瘤体积/负荷为体重的 10%，平均肿瘤直径 ≥ 15 mm。本研究中，肿瘤体积/负荷均未超过伦理委员会规定的最大限制。[2]
药代性质 (ADME/PK)
CBR-5884 是一种乙酯前药。其相应的羧酸衍生物保留了相似的体外酶抑制活性和对 PHGDH 的选择性，表明酯酶的细胞内水解可能并非其活性所必需，但该羧酸衍生物的细胞活性降低，可能是由于其膜渗透性差所致。[1] CBR-5884 在小鼠血浆中不稳定。[1]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
在急性（3 小时）处理实验中，浓度高达 40 μM 的 CBR-5884 未对 Carney 细胞造成显著的细胞毒性，这通过两项独立的细胞活力检测得以证实。[1] 在长期增殖实验（3-5 天）中，30 μM 的 CBR-5884 显著抑制了 PHGDH 依赖性癌细胞系的生长，表明在丝氨酸合成依赖性条件下，CBR-5884 具有细胞抑制或细胞毒性作用。[1]
参考文献

[1]. Identification of a small molecule inhibitor of 3-phosphoglycerate dehydrogenase to target serine biosynthesis in cancers Proc Natl Acad Sci U S A, 2016 Feb 16, 113(7):1778-83.
其他信息
丝氨酸合成途径（SSP）的重编程与上皮性卵巢癌（EOC）的进展密切相关。CBR-5884是一种选择性小分子抑制剂，靶向磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH），能有效抑制癌细胞内丝氨酸的从头合成。本研究旨在评估CBR-5884对EOC细胞的抑制作用并阐明其具体机制，从而提出一种治疗EOC的新策略。本研究采用RNA测序和丝氨酸检测试剂盒评估了CBR-5884处理后丝氨酸生物合成的抑制情况，结果表明CBR-5884能有效下调EOC细胞中的丝氨酸生物合成，尤其是在PHGDH高表达的细胞中。体外研究表明，CBR-5884 具有显著的抗肿瘤作用，可通过下调整合素β4亚基 (ITGB4)/细胞外信号调节激酶 (ERK)/上皮-间质转化 (EMT) 信号通路抑制卵巢癌细胞的迁移和侵袭。此外，CBR-5884 可降低卵巢癌细胞的干性，并提高其对化疗的敏感性。体内研究表明，CBR-5884 可显著延缓肿瘤生长，组织学分析也证实了 CBR-5884 的安全性。最后，利用患者来源的类器官 (PDO) 模型探索了 CBR-5884 对卵巢癌细胞的临床前疗效，结果显示 CBR-5884 可抑制卵巢癌细胞增殖并下调 ITGB4 的表达。我们的研究结果支持CBR-5884在PHGDH高表达的卵巢癌细胞中具有抗癌特性，表现为抑制细胞增殖、迁移和侵袭，同时增强化疗敏感性，表明CBR-5884有望成为治疗卵巢癌的有效策略[2]。
CBR-5884是从80万个化合物的高通量筛选中发现的工具化合物。它代表了PHGDH药理学抑制的概念验证。[1]
由于其血浆不稳定性以及需要提高细胞效力，该化合物更适合作为药物化学优化的起点，而非直接的候选药物。[1]
其作用机制涉及对PHGDH的非竞争性、时间依赖性抑制以及对其活性四聚体形式的破坏。 [1] PHGDH 是一种代谢酶，在某些癌症（例如乳腺癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌）中过度表达，并且是丝氨酸从头合成所必需的。抑制 PHGDH 是针对依赖该通路的癌症的一种潜在治疗策略。[1] CBR-5884 的选择性已针对一系列其他 NAD(P)+ 依赖性脱氢酶（例如 LDH、MDH1、IDH1、3α-HSD）进行了评估，结果表明其对 PHGDH 的选择性至少是其他酶的 4 倍。[1]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C14H12N2O4S2
分子量
336.386
精确质量
336.023
元素分析
C, 49.99; H, 3.60; N, 8.33; O, 19.02; S, 19.06
CAS号
681159-27-3
PubChem CID
4674993
外观&性状
Typically exists as light yellow to yellow solids at room temperature
密度
1.4±0.1 g/cm3
沸点
378.1±42.0 °C at 760 mmHg
闪点
182.5±27.9 °C
蒸汽压
0.0±0.9 mmHg at 25°C
折射率
1.628
LogP
4.15
tPSA
146Ų
氢键供体(HBD)数目
1
氢键受体(HBA)数目
7
可旋转键数目(RBC)
6
重原子数目
22
分子复杂度/Complexity
479
定义原子立体中心数目
0
SMILES
O=C(C1=C(C)C(SC#N)=C(NC(C2=CC=CO2)=O)S1)OCC
InChi Key
QBVIRPJBDIZKBC-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C14H12N2O4S2/c1-3-19-14(18)11-8(2)10(21-7-15)13(22-11)16-12(17)9-5-4-6-20-9/h4-6H,3H2,1-2H3,(H,16,17)
化学名
ethyl 5-(furan-2-carboxamido)-3-methyl-4-thiocyanatothiophene-2-carboxylate
别名
CBR-5884; CBR 5884; CBR5884.
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO : ~50 mg/mL (~148.64 mM)
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (6.18 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.9727 mL 14.8637 mL 29.7274 mL
5 mM 0.5945 mL 2.9727 mL 5.9455 mL
10 mM 0.2973 mL 1.4864 mL 2.9727 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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