| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
ERK1; ERK2
CC-90003 was discovered to strongly inhibit the kinase activities of ERK1 and ERK2 with IC50s in the range of 10 to 20 nmol/L and had good kinase selectivity in biochemical, cellular, and mass spectrometry assays of 347 kinases. A 258-kinase biochemical assay panel revealed that CC-90003 significantly inhibited 213 kinases (50% inhibition), moderately inhibited 28 kinases (50%-80% inhibition), and significantly inhibited 17 kinases (>80% inhibition). A375 BRAF V600E-mutant melanoma cell line was used in an ActivX cellular kinase screening, and only 5 of 194 kinases (ERK1, ERK2, MKK4, MKK6, and FAK) were inhibited by >80% at 1 mmol/L of CC-90003. In a Cerep panel of 40 nonkinase enzymes and receptors, no significant inhibition (14%) was observed at the same concentration. Only 3 kinases, KDR, FLT3, and PDGFRa, were inhibited in cells at biologically significant concentrations through our iterative analyses, in addition to ERK1/2. CC-90003 was particularly effective against tumors with BRAF mutations. Many times, but not always, CC-90003 had cytotoxic effects on PDAC, lung cancer, and colorectal cancer cell lines that were KRAS-mutant. CC-90003 does not significantly reduce the proliferation of healthy bronchial epithelial cells or lung fibroblasts[1]. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
CC-90003被发现能强烈抑制ERK1和ERK2的激酶活性，IC50在10至20 nmol/L范围内，并且在347种激酶的生化、细胞和质谱分析中具有良好的激酶选择性。 258 种激酶生化检测结果显示，CC-90003 显着抑制 213 种激酶（50% 抑制），中度抑制 28 种激酶（50%-80% 抑制），显着抑制 17 种激酶（>80% 抑制）。 A375 BRAF V600E 突变黑色素瘤细胞系用于 ActivX 细胞激酶筛选，194 个激酶中只有 5 个（ERK1、ERK2、MKK4、MKK6 和 FAK）在 1 mmol/L 的 CC-90003 下被抑制 >80% 。在 40 种非激酶和受体的 Cerep 组中，在相同浓度下没有观察到显着的抑制作用 (14%)。通过我们的迭代分析，除了 ERK1/2 之外，只有 3 种激酶（KDR、FLT3 和 PDGFRa）在细胞中以具有生物学意义的浓度受到抑制。 CC-90003 对具有 BRAF 突变的肿瘤特别有效。很多时候，但并非总是如此，CC-90003 对 KRAS 突变的 PDAC、肺癌和结直肠癌细胞系具有细胞毒性作用。 CC-90003 不会显着降低健康支气管上皮细胞或肺成纤维细胞的增殖[1]。
在三天的细胞活力实验中，CC-90003 在 240 种癌细胞系组成的面板中显示出强大的抗增殖活性。在 27 种 BRAF 突变细胞系中，25 种（93%）敏感（Gl₅₀ < 1 µM）。在 37 种 KRAS 突变细胞系中，28 种（76%）敏感。在许多 KRAS 突变的胰腺癌、肺癌和结直肠癌细胞系中，CC-90003 诱导了细胞毒性效应，表现为细胞数量低于起始点以及 Caspase 3/7 的激活。 [1] 在 KRAS C13D 突变的结直肠癌细胞系 HCT-116 中，CC-90003 在抑制细胞生长方面比 ERK 抑制剂 GDC-0994 更有效，并在 1 µM 时开始诱导细胞死亡，而 GDC-0994 在高达 10 µM 时也未诱导细胞死亡。 [1] CC-90003 有效抑制了下游 MAPK 通路信号传导。单次给药能在 A375（BRAF 突变）和 HCT-116（KRAS 突变）细胞系中强力降低 DUSP4 水平并抑制 ERK 磷酸化达 24 小时。 [1] 在使用 84 个 KRAS 突变患者来源异种移植模型的离体 3D 软琼脂集落形成实验中，18 个模型对 CC-90003 敏感，绝对 IC₅₀ 值低于 1 µM。 [1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
尽管在使用 HCT-116 异种移植模型的体内研究中，CC-90003 在各种剂量（每日两次 12.5 mg 至每日三次 100 mg）下具有良好的耐受性，但每日两次 50 mpk 和每日两次 75 mpk 的剂量在研究第 6 至 18 天时导致死亡。两种给药方案（每日一次和每日两次）均可抑制肿瘤生长。 CC-90003 在体内抑制三种具有 KRAS 突变的 PDX 模型的发育[1]。
在裸鼠的 HCT-116 异种移植模型中，口服每日一次（qd）或每日两次（b.i.d.）给予 CC-90003 导致剂量依赖性的肿瘤生长抑制。最小有效且耐受的剂量为 50 mg/kg qd，达到 65% 的肿瘤生长抑制。更高剂量（50 和 75 mg/kg b.i.d.）导致死亡。 [1] 在三个敏感的 KRAS 突变 PDX 模型（肺癌 LXFA-983、胰腺癌 PAXF-2059 和结直肠癌 CXF-243）中，CC-90003（50 mg/kg qd）在肺癌和胰腺癌模型中引起肿瘤停滞。结直肠癌模型（CXF-243）反应较差，为研究耐药性提供了模型。 [1] 在一个 KRAS 突变肺癌 PDX 模型（LXFL-1674）中，持续联合给予 CC-90003（50 mg/kg qd，口服）和多西他赛（15 mg/kg，静脉注射，第 0 天和第 7 天）在第 18 天诱导了完全的肿瘤消退，并且在停止治疗后直至第 52 天未观察到肿瘤再生。间歇性给药方案（用 4 天/停 3 天）联合多西他赛（第 5 天和第 12 天）效果较差，仅诱导肿瘤停滞和部分消退，停药后出现再生。 [1] |
| 酶活实验 |
使用多种分析方法对 CC-90003 进行了激酶选择性分析。在 1 µM CC-90003 浓度下，对 258 种激酶面板进行了生化活性评估。共价修饰通过将完整的蛋白激酶与 10 倍摩尔过量的 CC-90003 在室温下孵育 1 小时来确认，然后进行脱盐处理，并使用 MALDI-TOF/TOF 质谱分析检测与化合物结合相对应的质量位移。细胞激酶活性使用活性位点依赖性竞争结合实验（ActivX）进行评估，在用 1 µM CC-90003 处理的 A375 BRAF V600E 突变黑色素瘤细胞中，测量广谱激酶探针与约 200 种激酶结合的减少情况。 [1]
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| 细胞实验 |
将细胞以每孔 3,000 个细胞的密度接种在 90 mL 生长培养基中的 96 孔透明底黑孔板上，然后在标准细胞培养生长条件下于 37°C、5% CO2 下孵育过夜。第二天，每个细胞系一个板用于“第0天”细胞生长对照读数，其余板接受用DMSO作为对照和一种化合物或化合物组合的9点3倍稀释液的处理。测试每个浓度的三个重复。 72小时时，评估细胞活力。
将细胞以每孔 3000 个的密度接种在 96 孔板中。过夜孵育后，用 9 个浓度点（3 倍稀释）的 CC-90003 或 DMSO 对照处理细胞，每个浓度设三个复孔。72 小时后，根据制造商的说明使用发光法细胞活力检测试剂测量细胞活力，并在读板仪上读取发光信号。 [1] PDX 离体 3D 克隆形成实验: 将解离的患者来源肿瘤细胞在多层软琼脂中培养。接种 24 小时后，加入测试化合物，浓度范围从 10 到 0 µM，共 10 个浓度。培养 8-13 天，直至形成直径 >50 µm 的集落。然后对集落进行染色，并使用自动图像分析系统计数。将 S 形浓度-反应曲线拟合到数据点。 [1] 用于干样细胞的 Mammocult 实验: 将 PDX 来源的细胞（每孔 150,000 个）接种在超低吸附板中，使用补充了氢化可的松和肝素的 MammoCult 培养基，添加或不添加化合物。肿瘤球形成后（约 7 天），对球体进行成像、收集、用胰蛋白酶解离，一部分细胞重新铺板以形成次级球体。此传代过程重复最多 5 代。从细胞中提取 RNA 用于基因表达分析。 [1] |
| 动物实验 |
Female athymic nude mice inoculated subcutaneously with 5×106 HCT-116 cancer cells
100 mg/kg qd and 50 mg/kg qd; 25 mg/kg b.i.d. and 12.5 mg/kg b.i.d. orally HCT-116 Xenograft Study: Female athymic nude mice were inoculated subcutaneously with 5 x 10⁶ HCT-116 cells. Twelve days post-implant, when tumors reached 108-126 mm³, mice were randomized and treated orally once or twice daily with vehicle (5% DMSO, 15% Solutol, 80% PBS) or CC-90003 (free base) at various doses (12.5-100 mg/kg). [1] PDX In Vivo Studies: PDX models were grown in immunocompromised mice. For efficacy studies, mice bearing established tumors were randomized and treated orally with CC-90003 (salt formulation, bioequivalent to free base 50 or 100 mg/kg) once daily, or with vehicle. Tumor volumes were measured twice weekly. For the combination study with docetaxel, CC-90003 was administered orally at 50 mg/kg qd either continuously (days 0-27) or intermittently (4 days on/3 days off), and docetaxel was administered intravenously at 15 mg/kg on specified days (e.g., days 0 & 7, or days 5 & 12). [1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
In the HCT-116 xenograft study, CC-90003 was generally well-tolerated at doses up to 100 mg/kg once daily. However, doses of 50 mg/kg twice daily and 75 mg/kg twice daily caused mortality between days 6 and 18 of the study. [1]
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
CC-90003 is a covalent, potent, and selective ERK1/2 inhibitor designed to bind to a specific cysteine residue in the ATP-binding site. Its covalent mechanism allows for durable target inhibition. [1]
The study reveals a potential resistance mechanism to ERK inhibition in a KRAS-mutant colorectal cancer PDX model (CXF-243), involving heightened baseline MAPK pathway signaling flux and engagement of parallel pathways (JNK/JUN, MSK), which allow tumor cells to survive despite significant ERK occupancy by the drug. [1] The combination of CC-90003 with docetaxel in a KRAS-mutant lung cancer PDX model not only induced profound tumor regression but also modulated a stemness gene network (e.g., downregulating CCND2, Dkk1, CXCL12, ALDH1A1), suggesting an effect on cancer stem cells which may contribute to preventing tumor regrowth. [1] |
| 分子式 |
C22H21F3N6O2
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|---|---|---|
| 分子量 |
458.44
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| 精确质量 |
458.17
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| 元素分析 |
C, 57.64; H, 4.62; F, 12.43; N, 18.33; O, 6.98
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| CAS号 |
1621999-82-3
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
90331177
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
4.6
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| tPSA |
101
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 氢键受体(HBA)数目 |
10
|
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| 可旋转键数目(RBC) |
7
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| 重原子数目 |
33
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| 分子复杂度/Complexity |
667
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| InChi Key |
ILUKRINUNLAVMH-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C22H21F3N6O2/c1-5-18(32)28-17-8-12(2)6-7-15(17)29-20-14(22(23,24)25)11-27-21(31-20)30-16-9-19(33-4)26-10-13(16)3/h5-11H,1H2,2-4H3,(H,28,32)(H2,26,27,29,30,31)
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| 化学名 |
N-[2-[[2-[(2-methoxy-5-methylpyridin-4-yl)amino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]-5-methylphenyl]prop-2-enamide
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.45 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: 2.5 mg/mL (5.45 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.45 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1813 mL | 10.9066 mL | 21.8131 mL | |
| 5 mM | 0.4363 mL | 2.1813 mL | 4.3626 mL | |
| 10 mM | 0.2181 mL | 1.0907 mL | 2.1813 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT02313012 | Terminated | Drug: CC-90003 | Neoplasm Metastasis | Celgene | January 5, 2015 | Phase 1 |
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KRAS G12C inhibitor 69
ERK2 IN-5
JD118
Coelogin
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COA
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