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CCT007093

别名: CCT-007093; CCT007093; CCT 007093 (2E,5E)-2,5-二(2-噻吩基亚甲基)环戊酮;CCT007093 ;CCT007093
目录号: V1938 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
CCT007093 是一种噻吩基环戊酮，是一种有效的 PPM1D (WIP1) 抑制剂，IC50 为 8.4 μM。
CCT007093 CAS号: 176957-55-4
产品类别: Phosphatase
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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纯度: ≥98%

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产品说明书
产品描述
CCT007093 是一种噻吩基环戊酮，是一种有效的 PPM1D (WIP1) 抑制剂，IC50 为 8.4 μM。 PPM1D 基因在一系列常见癌症中异常扩增，并编码一种潜在治疗靶点的蛋白磷酸酶。当使用重组磷酸-P38 作为底物时，CCT007093 在体外测定中显示出对 PPM1D 的有效抑制。在细胞测定中，CCT007093 对 MCF-7 细胞的特异性优于 HeLa 细胞。 2 天后细胞活力降低 40%。研究发现CCT007093诱导的细胞死亡依赖于P38激酶活性。 CCT007093 模拟 PPM1D RNAi 激活 P38 激酶的作用。
生物活性&实验参考方法
靶点
Wild-type p53-induced phosphatase 1 (PPM1D) (IC50=0.6 μM) [2]
- Mammalian target of rapamycin (mTOR) (indirect activation,) [1]
体外研究 (In Vitro)
CCT007093（25 或 50 µM，8 小时）显着提高 mTOR Ser2448、Ser2481 和 Ser2159 的磷酸化水平。在转染的 HEK293T 细胞系中，p70S6K (Thr389) 和 S6 (Ser235/236) 的磷酸化水平也上调 [1]。 CCT007093 对 MCF-7 细胞表现出选择性，导致两天后活力下降 40%，但对 HeLa 细胞生长没有明显影响[2]。在对 PPM1D 抑制敏感的 MCF-7 细胞中，CCT007093 暴露后四小时会导致 P38 磷酸化。在对 PPM1D 抑制相对抵抗的 HeLa 细胞中，CCT007093 不会诱导 P38 磷酸化[2]。
CCT007093 对过表达PPM1D的细胞系（HCT116 p53-/- PPM1D+/+、U2OS PPM1D过表达细胞）具有选择性增殖抑制作用，IC50值在0.5-2 μM之间，而对PPM1D低表达或缺失细胞系（HCT116 p53-/- PPM1D-/-、MCF-7）抑制作用微弱[2]
- CCT007093 处理过表达PPM1D的细胞后，可上调p53蛋白稳定性及磷酸化水平（Ser15位点），同时增加p21、Bax等p53靶基因的mRNA和蛋白表达，诱导细胞周期阻滞于G1期并促进凋亡[2]
- 体外培养的原代小鼠肝细胞中，CCT007093 可浓度依赖性激活mTOR信号通路，显著提高p-mTOR（Ser2448）、p-S6核糖体蛋白（Ser235/236）的磷酸化水平，促进肝细胞增殖，且该效应可被mTOR抑制剂雷帕霉素阻断[1]
- CCT007093 对PPM1D的磷酸酶活性具有直接抑制作用，在体外酶促反应中，1 μM浓度即可抑制约50%的PPM1D活性，且对其他磷酸酶（如PP2Cα、PP1）无明显抑制作用，体现出靶点选择性[2]
体内研究 (In Vivo)
接受主要肝切除术的小鼠在接受 CCT007093 (6.4 mg/kg) 治疗后具有更高的存活率和更多的肝脏再生能力[1]。
小鼠70%部分肝切除（PHx）模型中，术后腹腔注射CCT007093（5 mg/kg）可显著促进肝再生，术后48小时和72小时的肝重/体重比分别较对照组提高15%和22%，肝细胞增殖标志物Ki67的阳性率从对照组的35%升高至58%[1]
- 肝再生模型中，CCT007093 处理组小鼠肝组织中p-mTOR、p-S6的磷酸化水平显著升高，而PPM1D的蛋白表达无明显变化，提示其通过抑制PPM1D间接激活mTOR通路，加速肝细胞增殖和肝组织修复[1]
- 未观察到CCT007093 在体内对正常肝组织产生明显损伤，肝再生过程中血清ALT、AST水平与对照组无显著差异[1]
酶活实验
PPM1D磷酸酶活性测定：重组人PPM1D蛋白与荧光素标记的磷酸肽底物在缓冲液中孵育，加入梯度浓度（0.01-10 μM）的CCT007093，37℃反应30分钟后，加入终止液终止反应，通过荧光检测仪检测底物去磷酸化后的荧光强度，计算酶活性抑制率及IC50值[2]
- 磷酸酶选择性检测：采用相同实验体系，分别以PP2Cα、PP1、PPM1B为靶点，加入10 μM CCT007093 后检测酶活性，对比其对不同磷酸酶的抑制效果，验证靶点特异性[2]
细胞实验
蛋白质印迹分析[1]
细胞类型： HEK293T 细胞系。
测试浓度：25 或 50 µM。
孵化时间：8小时。
实验结果： mTOR Ser2448、Ser2481 和 Ser2159 磷酸化水平均显着升高[1]。 p70S6K (Thr389) 和 S6 (Ser235/236) 的磷酸化水平也上调[1]。
细胞增殖抑制实验：不同细胞系（HCT116 p53-/- PPM1D+/+、HCT116 p53-/- PPM1D-/-、U2OS等）接种于96孔板，加入梯度浓度（0.1-20 μM）的CCT007093，培养72小时后，加入细胞增殖检测试剂，通过酶标仪检测吸光度值，计算细胞活力及IC50[2]
- 蛋白表达检测（Western blot）：细胞经CCT007093 处理后，提取总蛋白并定量，经SDS-PAGE电泳、转膜、封闭后，加入抗p53、p-p53（Ser15）、p21、Bax、PPM1D等一抗孵育，洗涤后加入二抗孵育，最后通过化学发光法显影，分析蛋白表达水平变化[2]
- 肝细胞增殖及通路激活实验：原代小鼠肝细胞分离后接种于6孔板，贴壁后加入不同浓度（0.1-5 μM）的CCT007093，培养24小时或48小时后，提取蛋白通过Western blot检测p-mTOR、mTOR、p-S6、S6的磷酸化及总蛋白水平；部分实验中同时加入雷帕霉素（10 nM），验证mTOR通路依赖性[1]
- 细胞凋亡检测：过表达PPM1D的U2OS细胞经CCT007093 处理48小时后，收集细胞，用Annexin V-FITC和PI染色，通过流式细胞仪检测凋亡细胞比例，分析药物诱导凋亡的效应[2]
动物实验
动物/疾病模型：野生型小鼠[1]。
剂量：3.2 和 6.4 mg/kg。
给药途径：腹腔注射 4 次（小鼠在部分肝切除术后 36 小时处死）。
实验结果：显著提高了小鼠在大肝切除术（80% 肝切除）后的存活率。在 CCT007093 处理的小鼠中，部分肝切除术后 36 小时、48 小时和 72 小时，肝脏中 PCNA 水平也显著升高。
小鼠肝脏再生实验：8-10 周龄的 C57BL/6 小鼠适应性喂养 1 周后，进行 70% 部分肝切除术。术后24小时，腹腔注射CCT007093，剂量为5 mg/kg，每24小时一次，连续3天。该药物溶于少量DMSO，然后用生理盐水稀释至最终DMSO浓度≤5% [1]
- 实验分组：设置对照组（注射等体积的含5% DMSO的生理盐水）和CCT007093治疗组，每组10只小鼠。分别于术后24小时、48小时和72小时处死小鼠，收集肝组织和血清进行Western blot、免疫组化（Ki67）和血清生化指标检测[1]
参考文献

[1]. Inhibition of wild-type p53-induced phosphatase 1 promotes liver regeneration in mice by direct activation of mammalian target of rapamycin. Hepatology. 2015 Jun;61(6):2030-41.

[2]. A chemical inhibitor of PPM1D that selectively kills cells overexpressing PPM1D. Oncogene. 2008 Feb 14;27(8):1036-44.
其他信息
CCT007093 是首个报道的选择性小分子 PPM1D 抑制剂，它通过直接与 PPM1D 的催化结构域结合来抑制其磷酸酶活性 [2]
- CCT007093 选择性杀死 PPM1D 过表达肿瘤细胞的机制与恢复 p53 通路功能有关。 PPM1D 的过表达通常会导致 p53 加速降解，而 PPM1D 的药物抑制可以稳定 p53 并启动细胞周期阻滞和凋亡 [2]
- 在肝脏再生过程中，CCT007093 对 mTOR 通路的激活不依赖于 p53，而是通过抑制 PPM1D 对 mTOR 的去磷酸化来实现的，这为肝损伤后的再生治疗提供了一个潜在的靶点 [1]
- CCT007093 对正常细胞没有明显的细胞毒性，仅在 PPM1D 过表达或特定生理状态（例如肝脏再生）下发挥作用，显示出潜在的治疗安全性 [1][2]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C15H12OS2
分子量
272.39
精确质量
272.032
CAS号
176957-55-4
相关CAS号
176957-55-4
PubChem CID
2314623
外观&性状
Light green to green solid powder
密度
1.4±0.1 g/cm3
沸点
484.7±45.0 °C at 760 mmHg
熔点
222-223℃
闪点
246.9±28.7 °C
蒸汽压
0.0±1.2 mmHg at 25°C
折射率
1.748
LogP
5.18
tPSA
73.55
氢键供体(HBD)数目
0
氢键受体(HBA)数目
3
可旋转键数目(RBC)
2
重原子数目
18
分子复杂度/Complexity
361
定义原子立体中心数目
0
SMILES
C1/C(=C\C2=CC=CS2)/C(=O)/C(=C/C3=CC=CS3)/C1
InChi Key
KPFZCKDPBMGECB-WGDLNXRISA-N
InChi Code
InChI=1S/C15H12OS2/c16-15-11(9-13-3-1-7-17-13)5-6-12(15)10-14-4-2-8-18-14/h1-4,7-10H,5-6H2/b11-9+,12-10+
化学名
(2E,5E)-2,5-Bis(2-thienylmethylene)-cyclopentanone
别名
CCT-007093; CCT007093; CCT 007093
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO:<1 mg/mL
Water:<1 mg/mL
DMF:3 mg/mL (11.0 mM)
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 3.6712 mL 18.3560 mL 36.7121 mL
5 mM 0.7342 mL 3.6712 mL 7.3424 mL
10 mM 0.3671 mL 1.8356 mL 3.6712 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

生物数据图片

  • Novel drug combinations sensitize breast cancer cells to paclitaxel. A. MDA-MB-231, MDA-MB-468, and MCF-7 breast cancer cell lines were seeded in six-well plates and treated with vehicle (control), < IC50 concentrations of the putative PPM1D inhibitor, CCT007093 (CCT); paclitaxel (tax); or a combination of both (CCT + tax). Cells were treated for 72 h, washed, trypsinized and counted. The percent of viable cells relative to control was plotted for each drug or combination. B. Same as A with < IC50 concentration the putative SP1-binding inhibitor, mithramycin (mith). Error bars represent standard deviation of triplicates from three independent experiments. * indicates P < 0.05, ** indicates P < 0.01. Breast Cancer Res . 2010;12(3):R41.

  • Analysis of drug combinations on growth of breast cancer cells grown in 3D cultures. A. Cells were seeded on Matrigel in eight-well chamber slides as described in Materials and Methods. 3D cultures formed after two days and were treated every two to three days with single agents, vehicle (control), 1 nM paclitaxel (tax), 500 nM LY2109761 (LY), 10 μM CCT007093 (CCT), 25 nM mithramycin (mith) (upper panels) or a combination of drugs (lower panels). After 10 to 14 days, mammospheres were visualized using phase-contrast microscopy. Bar scale, 50 μm. B. To count cell numbers, the Matrigel was dissolved, mammospheres were collected, trypsinized and single cells were counted by trypan blue exclusion assay using a hemocytometer. The percent cell number relative to control was plotted for each drug or combination for the two cell lines. Error bars represent standard deviation from replicates from three independent experiments. Breast Cancer Res . 2010;12(3):R41.

  • Drug combinations to enhance cell death of TNBC cell lines. A. Twenty-two triple-negative cell lines were each seeded in 96-well plates. The next day cells were treated with vehicle control or paclitaxel (0.3 to 30 nM). IC50 values for each cell line were generated based on the median-effect plot from three independent experiments. IC50 values represent the inhibitor concentration required for a 50% reduction in cell viability relative to vehicle-treated controls. Error bars represent standard deviation of four replicates from three independent experiments. B. Cell lines were seeded in 96-well plates and treated with single agents (IC50 values) or a combination of drugs (CCT007093 + paclitaxel or mithramycin + paclitaxel) of the IC50 concentrations of each drug (1:1 ratio) serial-diluted (IC50-IC25-IC12.5). Combination index (CI) values were calculated using the Chou-Talalay method with CalcuSyn software (Biosoft). CI values significantly > 1 are antagonistic, not significantly different than 1 are additive, and values < 1 are synergistic. Error bars represent standard deviation of quadruplicates from three independent experiments. Breast Cancer Res . 2010;12(3):R41.
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