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CE-224535

别名: CE-224,535; CE 224,535; PF-04905428; PF 04905428; PF04905428; CE-224535; T8B02RAU3C; CE224,535; CE-224535; CE 224535; CE224535;
目录号: V4490 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
CE-224535是新型选择性P2X7受体拮抗剂，可潜在用于治疗类风湿关节炎和骨关节炎。
CE-224535 CAS号: 724424-43-5
产品类别: New6
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
1mg
5mg
10mg
25mg
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纯度/质量控制文件

纯度: ≥98%

COA
MSDS
产品说明书
产品描述
CE-224535是一种新型选择性P2X7受体拮抗剂，可潜在用于治疗类风湿关节炎和骨关节炎。临床试验表明，与安慰剂相比，CE-224,535 对于治疗对 MTX 反应不足的 RA 患者无效。 CE-224,535 表现出可接受的安全性和耐受性。
CE-224535 (PF-04905428) 是一种高效、高选择性的嘌呤能P2X7受体小分子拮抗剂。作为一种变构调节剂，它通过与P2X7受体结合，抑制免疫细胞释放IL-1β和IL-18等促炎细胞因子。在临床前研究中，CE-224535表现出卓越的体外活性，其对P2X7受体的阻断IC50值低至4 nM，并在动物模型中显示出良好的药代动力学特性。基于其作用机制，该药物被推进用于治疗类风湿关节炎（RA）的临床试验。然而，一项2/3期临床研究（NCT00628095）的结论显示，尽管CE-224535安全且耐受性良好，但与安慰剂相比，其在治疗RA患者方面未显示出显著疗效，因此针对该适应症的开发被终止。
生物活性&实验参考方法
靶点
P2X7 receptor (selective antagonist; inhibits IL-1β and IL-18 release; IC90 for IL-1β release inhibition in ex vivo whole-blood assay estimated at 10 ng/mL) [1]
体外研究 (In Vitro)
CE-224535 是人类 P2X7 受体的选择性拮抗剂，是一种缓解疾病的抗风湿药物 (DMARD)。类风湿性关节炎 (RA) 现在可以使用 CE-224535 进行治疗，这是一种可以抑制白细胞产生 IL-1 和 IL-18 的新疗法 [1]。
CE-224,535 可减少白细胞分泌 IL-1β 和 IL-18，为治疗类风湿关节炎提供了一种新的治疗途径。[1]
CE-224,535 能有效抑制 ATP 刺激的人单核细胞释放 IL-1β，IC50 为 1.4 nM。[2]
CE-224,535 能抑制 ATP 诱导的 P2X7 受体过表达 HEK293 细胞对 YOPRO-1 染料的摄取，IC50 为 4 nM。[2]
在人全血存在的情况下，CE-224,535 仍保持强效活性，抑制 IL-1β 释放的 IC50 为 0.8 nM，IC90 为 4.7 nM。[2]
CE-224,535 (10 µM) 对一组 107 种受体、通道和转运蛋白未见显著相互作用。[2]
CE-224,535 对主要的人 CYP 同工酶（CYP1A2、2C19、2C9、2D6、3A4）无抑制作用，IC50 值 >30 µM。[2]
CE-224,535 对小鼠 P2X7 受体效力较弱，在 10 µM 浓度下对 LPS 激活的小鼠腹腔巨噬细胞中 ATP 诱导的 IL-1β 加工仅有最小程度的抑制。[2]
体内研究 (In Vivo)
由于 CLp 较低（11 mL/min/kg）和 Vdss 较高（7.6 L/kg），CE-224535 在大鼠中的半衰期为 2.4 小时。 CE-224535以5 mg/kg的剂量口服给大鼠，之后最大血浆暴露量（Cmax）大约是其在人血中IC90的90倍（Cmax=0.21 μg/mL或0.44 μM） 。尽管 CE-224535 在大鼠中的口服生物利用度较低 (F=2.6%)，但它被认为是大鼠特异性的，因为它在狗 (59%) 和猴子 (22%) 中的口服生物利用度是足够的。
在甲氨蝶呤控制不佳的活动性类风湿关节炎患者中，CE-224,535（500 mg，每日两次）在第12周的ACR20应答率与安慰剂相比未显示出显著疗效（34.0% vs 36.2%，p=0.591）。[1]
细胞实验
通过评估化合物抑制 LPS 激活、在低血清中培养、并用 ATP（终浓度 6 mM）刺激的人单核细胞释放 IL-1β 的能力，来评价 CE-224,535 类似物的 P2X7 受体拮抗活性。[2]
有潜力的化合物进一步在使用 LPS 和 ATP 顺序处理的人全血样本中进行类似实验评估。[2]
选定的化合物还测试了其抑制 ATP 诱导的 P2X7 受体过表达 HEK293 细胞摄取 YOPRO-1 染料的能力，以提供 P2X7 受体阻断的直接证据。[2]
动物实验
在大鼠、犬和猴中进行了药代动力学研究。具体的给药方案或途径未详细说明，但采用的是口服给药。[2]
一项为期4天的大鼠毒理学研究，每日口服给予大鼠500 mg/kg的CE-224,535。[2]
药代性质 (ADME/PK)
血浆中CE-224,535的谷浓度中位数约为250 ng/mL，约为抑制IL-1β释放的IC90估计值的25倍。基线CRP≥8 mg/L的患者的谷浓度中位数约为CRP<8 mg/L患者的两倍，这可能是由于炎症期间CYP3A4的下调所致。[1]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
接受 CE-224,535 治疗的患者中，62.3% 报告了治疗期间出现的不良事件，而安慰剂组的这一比例为 55.3%。最常见的不良事件是恶心 (11.3%) 和腹泻 (7.5%)。CE-224,535 组 3.8% 的患者发生了严重不良事件，而安慰剂组为 2.1%，所有严重不良事件均被认为与治疗无关。因不良事件而终止治疗的患者比例分别为 9.4% 和 6.4%。[1]
参考文献

[1]. Efficacy and safety of CE-224,535, an antagonist of P2X7 receptor, in treatment of patients with rheumatoid arthritis inadequately controlled by methotrexate. J Rheumatol. 2012 Apr;39(4):720-7.

[2]. Optimization of the physicochemical and pharmacokinetic attributes in a 6-azauracil series of P2X7 receptor antagonists leading to the discovery of the clinical candidate CE-224,535. Bioorg Med Chem Lett. 2011 Jun 15;21(12):3708-11.
其他信息
CE-224535 已用于骨关节炎治疗研究的临床试验。
CE-224,535 最初被开发为一种用于治疗类风湿性关节炎的 DMARD，其作用机制涉及通过 P2X7 受体拮抗作用抑制 IL-1β 和 IL-18 的上游信号通路。尽管药物暴露量充足，但 IIA 期研究显示其疗效与安慰剂相比无显著差异。其安全性和耐受性良好。[1]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C22H29N4O6CL
分子量
480.94186
精确质量
480.177
元素分析
C, 54.94; H, 6.08; Cl, 7.37; N, 11.65; O, 19.96
CAS号
724424-43-5
PubChem CID
11547499
外观&性状
White to yellow solid powder
密度
1.47g/cm3
折射率
1.649
LogP
1.532
tPSA
139.17
氢键供体(HBD)数目
3
氢键受体(HBA)数目
7
可旋转键数目(RBC)
8
重原子数目
33
分子复杂度/Complexity
742
定义原子立体中心数目
1
SMILES
COC[C@@H](CN1C(=O)C=NN(C1=O)C2=CC(=C(C=C2)Cl)C(=O)NCC3(CCCCCC3)O)O
InChi Key
IRTORRLRMYAEAR-QGZVFWFLSA-N
InChi Code
InChI=1S/C23H30ClN3O6/c1-33-15-17(28)14-26-21(30)13-25-27(22(26)31)16-6-7-19(24)18(12-16)20(29)8-11-23(32)9-4-2-3-5-10-23/h6-7,12-13,17,28,32H,2-5,8-11,14-15H2,1H3/t17-/m1/s1
化学名
2-(4-Chloro-3-(3-(1-hydroxycycloheptyl)propanoyl)phenyl)-4-((2R)-2-hydroxy-3-methoxy-propyl)-1,2,4-triazine-3,5-dione
别名
CE-224,535; CE 224,535; PF-04905428; PF 04905428; PF04905428; CE-224535; T8B02RAU3C; CE224,535; CE-224535; CE 224535; CE224535;
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO : ~100 mg/mL (~207.93 mM)
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 10 mg/mL (20.79 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 100.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
配方 2 中的溶解度: ≥ 10 mg/mL (20.79 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 100.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。
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配方 3 中的溶解度: ≥ 10 mg/mL (20.79 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 100.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.0793 mL 10.3963 mL 20.7926 mL
5 mM 0.4159 mL 2.0793 mL 4.1585 mL
10 mM 0.2079 mL 1.0396 mL 2.0793 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
Study of CE-224,535 A Twice Daily Pill To Control Rheumatoid Arthritis In Patients Who Have Not Totally Improved With Methotrexate
CTID: NCT00628095
Phase: Phase 2
Status: Completed
Date: 2022-04-04
A Study Of The Effect Of CE-224535 On Knee OA (Osteoarthritis) Pain
CTID: NCT00418782
Phase: Phase 2
Status: Terminated
Date: 2018-12-05
Study Of The Safety Of CE 224,545 And Methotrexate In Patients With Rheumatoid Arthritis
CTID: NCT00446784
Phase: Phase 1
Status: Completed
Date: 2011-05-23
A Study in Normal Healthy People, Testing Different Versions of a Pill That Will be Used to Treat Rheumatoid Arthritis.
CTID: NCT00838058
Phase: Phase 1
Status: Completed
Date: 2009-10-14
'ESTUDIO DE FASE 2A ALEATORIZADO, DOBLE CIEGO, CONTROLADO CON PLACEBO Y DE GRUPOS PARALELOS DE CE-224,535, UN ANTAGONISTA DEL RECEPTOR P2X7, EN EL TRATAMIENTO DE LOS SIGNOS Y SÍNTOMAS DE LA ARTRITIS REUMATOIDE EN PACIENTES CON UN CONTROL INADECUADO CON METROTEXATO'
EudraCT: 2008-000327-25
Phase: Phase 2
Status: Completed
Date: 2008-05-19
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