| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Retinoic acid receptor-related orphan receptor gamma, thymus (RORγt) [3, 4].
Cedirogant targets RORγt, a key transcription factor that regulates Th17 cell differentiation and IL-17 synthesis. As an inverse agonist, it binds to RORγt and suppresses its transcriptional activity, thereby reducing the production of pro-inflammatory cytokines including IL-17 and IL-22. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
作为TH17细胞分化和IL-17/22产生的关键调控因子，转录因子视黄酸相关孤儿受体γt (RORγt) 是治疗炎症性疾病的一个有前景的靶点。在慢性斑块状银屑病的研究中，使用西地罗根（ABBV-157）可能有所裨益[1]。
西地罗根是RORγt的反向激动剂，可阻断RORγt活性，并靶向与银屑病发病机制相关的IL-17/IL-23信号通路[3]。 体外研究表明，西地罗根主要通过细胞色素P450 (CYP) 3A4、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶 (UGT) 1A1和UGT1A3代谢[4]。 西地罗根是一种强效的RORγt反向激动剂。该化合物在细胞实验中对IL-17A的产生具有抑制作用，IC50值为0.56 mg/L。与作用范围更广的免疫调节剂相比，该化合物特异性靶向IL-23/IL-17通路转录机制，具有独特的上游作用机制。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
银屑病患者II期临床试验：在一项为期16周的II期研究（NCT05044234）中，中重度银屑病患者每日一次口服塞地罗根75 mg、150 mg、375 mg或安慰剂。在第16周（主要终点），PASI 75达标率分别为：75 mg组29%，150 mg组8%，375 mg组42%，安慰剂组0%。塞地罗根组PASI较基线的平均改善百分比为39%至63%，而安慰剂组为12%。与安慰剂组相比，塞地罗根组的 PASI 50、PASI 90 和 PASI 100 发生率在数值上更高 [3]。
生物标志物效应：接受 150 mg 或 375 mg 塞地罗根治疗的患者，其血清 IL-17A 水平从基线到第 16 周有所下降；所有塞地罗根治疗组的血清 IL-17F 水平均随时间推移呈剂量依赖性下降，直至第 16 周。安慰剂组未观察到任何变化 [3]。 针对健康日本人和中国人的 I 期临床试验：在健康日本人中，评估了单次口服塞地罗根（75、225、395 mg）和每日一次多次给药（375 mg，持续 14 天）的效果。在日本和中国受试者中，体外IL-17A抑制率均呈剂量依赖性增加，每日一次375 mg剂量可达到最大抑制率（约60-80%）[4]。 在体内，Cedirogant已在IIb期临床试验中评估其对中重度慢性斑块状银屑病的疗效，PASI 75缓解率达42%。该药具有口服生物利用度，并已证实对银屑病患者有效。由于研发已终止，Cedirogant已成为RORγt通路研究的重要对照药物。 |
| 酶活实验 |
Cedirogant 的无细胞检测采用纯化的 RORγt 配体结合域和荧光标记的共激活肽。该化合物的结合亲和力和反向激动剂活性可通过 TR-FRET 或 AlphaScreen 技术进行测定。RORγt 转录活性的抑制也可在无细胞报告基因检测中进行评估。
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| 细胞实验 |
体外全血IL-17A刺激试验：采用经验证的免疫测定法，使用人全血培养上清液测定IL-17A浓度。计算每个给药后样本体外IL-17A产生量相对于基线的抑制百分比。基线定义为给药前（0小时）的血样。该测定方法的定量上限为8000 pg/mL，定量下限为4 pg/mL [4]。
用不同浓度的Cedirogant处理Th17细胞或RORγt报告基因细胞系。采用ELISA法测定IL-17A和IL-22的产生。采用qRT-PCR法评估RORγt靶基因的表达。采用流式细胞术评估Th17细胞分化。量化该化合物对细胞因子产生和细胞分化的影响。 |
| 动物实验 |
犬类临床前毒理学研究：一项为期39周的犬类塞地罗甘毒理学研究已完成。该研究发现，塞地罗甘与部分犬只临床状况的快速恶化相关，主要表现为体重减轻和胃肠道症状。这些临床前研究结果导致II期临床研究提前终止[3]。
在银屑病和其他Th17介导的炎症性疾病的小鼠模型中，对塞地罗甘进行了体内动物研究。该化合物采用口服给药。研究评估了皮肤炎症、表皮厚度和免疫细胞浸润情况，并测量了皮肤和血清中的细胞因子水平。疗效终点包括临床评分和组织病理学分析。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
日本受试者单次给药：健康日本受试者单次口服塞地罗根（75、225、395 mg）后，Cmax 值分别为 2.94、7.75 和 11.9 μg/mL。中位 tmax 为 4 小时。调和平均 t1/2 为 24 至 25 小时。AUCt 值分别为 63.4、171 和 335 μg·h/mL。塞地罗根血浆暴露量在整个剂量范围内近似呈剂量比例增加 [4]。
日本和中国受试者多次给药：日本和中国受试者每日一次服用 375 mg 塞地罗根，持续 14 天后，稳态 Cmax 分别为 15.6 μg/mL 和 17.8 μg/mL；AUCτ 分别为 204 μg·h/mL 和 206 μg·h/mL。中位达峰时间（tmax）为 4-5 小时。调和平均半衰期（t1/2）约为 20 小时。日本受试者的 Cmax 和 AUCτ 累积比分别为 1.32 和 1.31，中国受试者的相应累积比分别为 1.22 和 1.10。日本受试者在第 2 天达到稳态，中国受试者在第 2 天达到接近稳态的暴露量 [4]。 跨研究比较（亚洲与西方）：多次每日一次 375 mg 给药后，第 14 天日本受试者的 Cmax 比西方受试者高 45%，中国受试者高 73%；与西方受试者相比，日本受试者第 14 天的 AUCτ 高出 38%，中国受试者高出 48% [4]。 银屑病患者的 II 期研究：估计的西地罗甘血浆中 Cₐᵥg 中位数水平分别为 3.29 μg/mL（75 mg）、5.84 μg/mL（150 mg）和 10.80 μg/mL（375 mg）。西地罗甘血浆暴露量的增加与剂量增加呈负相关，提示较高剂量下药物表观清除率较高，这可能是由于 CYP3A4 的自身诱导所致 [3]。 西地罗甘具有口服生物利用度。作为一种小分子（分子量 547.78，分子式 C24H20Cl3F3N2O3），它具有良好的类药特性。在健康受试者和银屑病患者中，已对该化合物的药代动力学参数（包括达峰时间、半衰期、清除率和生物利用度）进行了表征。该化合物可发生CYP3A4自身诱导，并抑制P-gp/BCRP/OATP1B1。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
人体安全性（II期银屑病研究）：Cedirogant总体耐受性良好。安慰剂组与75 mg和150 mg cedirogant组的治疗期间出现的不良事件（TEAE）发生率相似，而375 mg组的TEAE发生率较高（67% vs. 38-39%）。接受cedirogant治疗的患者（n=117）中最常见的TEAE为COVID-19（6.0%）、恶心（3.4%）和银屑病病情加重（3.4%）。375 mg组的胃肠道TEAE发生率更高（26% vs. 其他组的1-8%）。所有胃肠道事件均为非严重、轻度或中度，且均已缓解。1例中度腹部不适导致研究药物停用。未报告严重感染、机会性感染、结核病、带状疱疹、淋巴细胞减少症、贫血、重大不良心血管事件或恶性肿瘤（非黑色素瘤皮肤癌除外）[3]。
人体安全性（日本/中国受试者的I期研究）：所测试的Cedirogant方案总体耐受性良好。未观察到具有临床意义的生命体征、心电图或实验室检查异常。在第二部分研究中，一名接受375 mg Cedirogant的受试者报告出现咽炎（1级，轻度）。未发现新的安全性问题[4]。 临床前毒理学：一项为期39周的犬类Cedirogant毒理学研究发现，部分犬只的临床状况迅速恶化，主要表现为体重减轻和胃肠道症状。这些发现导致II期研究提前终止[3]。 Cedirogant的毒性数据来自临床研究。该化合物在I期和II期试验中总体耐受性良好。作为一种RORγt反向激动剂，它具有潜在的免疫抑制作用，并会增加感染的易感性。已进行标准毒理学评估以支持临床开发。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Cedirogant 正在临床试验 NCT05044234（一项评估 Cedirogant (ABBV-157) 在中重度银屑病成年患者中不良事件和疾病活动度的研究）中进行研究。
Cedirogant (ABBV-157) 是核受体 RORγt（视黄酸受体相关孤儿受体 γ，胸腺）的反向激动剂，可阻断 RORγt 活性并靶向与银屑病发病机制相关的 IL-17/IL-23 信号通路 [3, 4]。 由于一项为期 39 周的犬类毒理学研究的临床前结果显示，Cedirogant 与以体重减轻和胃肠道症状为特征的快速临床恶化相关 [3]，申办方提前终止了 II 期研究 (NCT05044234)。 基于有限的临床结果，靶向 RORγt 可能影响相关通路。 Cedirogant通过IL-17/IL-23信号通路治疗活动性银屑病。Cedirogant的研发已终止[3]。 Cedirogant（分子式C24H20Cl3F3N2O3，分子量547.78）也称为ABBV-157。它是一种小分子、口服生物利用度高的RORγt反向激动剂，由艾伯维（AbbVie）和Inventiva共同开发。该化合物已进入治疗中重度慢性斑块状银屑病的IIb期临床试验。目前仅供研究使用。 |
| 分子式 |
C24H20CL3F3N2O3
|
|---|---|
| 分子量 |
547.781414031982
|
| 精确质量 |
546.05
|
| 元素分析 |
C, 52.62; H, 3.68; Cl, 19.41; F, 10.40; N, 5.11; O, 8.76
|
| CAS号 |
2055496-11-0
|
| PubChem CID |
124123797
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| LogP |
6.1
|
| tPSA |
62.5
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
| 可旋转键数目(RBC) |
5
|
| 重原子数目 |
35
|
| 分子复杂度/Complexity |
781
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
ClC1C(=C(C=CC=1C(N1CCC(CC(=O)O)CC1)=O)Cl)CN1C=CC2C=C(C(F)(F)F)C=C(C1=2)Cl
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| InChi Key |
MNEOHCYSHVKLIC-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C24H20Cl3F3N2O3/c25-18-2-1-16(23(35)31-6-3-13(4-7-31)9-20(33)34)21(27)17(18)12-32-8-5-14-10-15(24(28,29)30)11-19(26)22(14)32/h1-2,5,8,10-11,13H,3-4,6-7,9,12H2,(H,33,34)
|
| 化学名 |
2-[1-[2,4-dichloro-3-[[7-chloro-5-(trifluoromethyl)indol-1-yl]methyl]benzoyl]piperidin-4-yl]acetic acid
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| 别名 |
Cedirogant; Cedirogant; 2055496-11-0; WHO 11460; WHO-11460; WHO11460; UNII-X6466M4LVP; Cedirogant [INN]; Cedirogant [USAN]; ABBV-157; ABBV157; ABBV 157
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~250 mg/mL (~456.39 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.80 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.80 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.8256 mL | 9.1278 mL | 18.2555 mL | |
| 5 mM | 0.3651 mL | 1.8256 mL | 3.6511 mL | |
| 10 mM | 0.1826 mL | 0.9128 mL | 1.8256 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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